抗VEGF綜合治療對新生血管性青光眼的療效

張小牛，李世洋，肖建和

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種嚴重的難治性青光眼[1]，常表現為難以控制的眼壓升高、嚴重的視力喪失和劇烈的疼痛感。近些年來，抗VEGF治療在NVG的治療中得到越來越多的應用，但抗VEGF治療如何與抗青光眼手術等綜合治療措施聯合使用，仍有較多爭議。本研究探討聯合抗VEGF藥物(康柏西普)的綜合治療對NVG的療效，并與傳統睫狀體冷凝術做比較，現將結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2012-02/2018-10我院就診的新生血管性青光眼患者62例68眼的臨床資料。根據治療方案不同，分為A組(聯合抗VEGF組)和B組(睫狀體冷凝組)。A組30例36眼均聯合抗VEGF藥物(康柏西普眼用注射液)玻璃體腔注射，其中男17例22眼，女13例14眼，年齡44～67(52.19±7.00)歲；病因為糖尿病視網膜病變者20例24眼，視網膜中央靜脈阻塞者10例12眼；治療前眼壓為47.19±4.28mmHg。B組32例32眼行睫狀體冷凝術，其中男19例19眼，女13例13眼，年齡44～72(55.62±9.00)歲；病因為糖尿病視網膜病變者17例17眼，視網膜中央靜脈阻塞者15例15眼；治療前眼壓為48.25±4.94mmHg。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。NVG診斷標準參照參考文獻[2]。納入標準：經眼科檢查確診為NVG，均排除既往原發性青光眼病史、眼部手術史和外傷史，經藥物保守治療控制眼壓效果不佳，愿意接受本研究治療方案。排除標準：(1)有明顯手術禁忌，如嚴重心腦血管疾病，不能耐受手術者；(2)屈光間質混濁無法行視網膜激光光凝的患者；(3)不能按期隨訪的患者。本研究通過我院倫理委員會批準，確診后均向患者和家屬講明病情與治療方案，每例患者接受治療前均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼科檢查患者就診、手術前后和復診時常規行眼科檢查：視力(包括裸眼視力、最佳矯正視力)、裂隙燈顯微鏡檢查、眼壓測量、眼底檢查、眼前節照相、眼B超、眼軸測量和房角鏡檢查，并做好記錄。

1.2.2治療方法A組(聯合抗VEGF組)先行玻璃體腔注射抗VEGF藥物(康柏西普眼用注射液)0.05mL，術后1wk行復合式小梁切除術，待角膜透明后(術后3wk)行全視網膜激光光凝；B組(睫狀體冷凝組)行睫狀體冷凝術。所有患者完善術前檢查，均無手術禁忌證。手術均由同一熟練手術醫師操作完成。(1)玻璃體腔注藥(抗VEGF治療)術：常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉后放置開瞼器，患眼前房穿刺放出房水約0.1mL，于顳上方或鼻上方距角膜緣3.5mm處睫狀體平坦部進針，1mL注射器向玻璃體內注射康柏西普眼用注射液(10mg/mL)0.05mL，術后常規抗生素滴眼液點眼，并繼續降眼壓治療，6～7d后行復合式小梁切除術。(2)復合式小梁切除術：常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉后放置開瞼器，20g/L鹽酸利多卡因0.5mL結膜下注射，做以穹窿為基底的結膜瓣及以角膜緣為基底的大小約3mm×4mm、約1/2厚度的鞏膜瓣，在鞏膜瓣下放置浸有絲裂霉素C(0.4g/L)的小棉片3min，生理鹽水充分沖洗干凈，顳側透明角膜緣做前房穿刺口，切除1mm×2mm帶小梁組織鞏膜窗，分別縫合鞏膜瓣和結膜瓣，重建前房，待前房深度適合，眼壓正常，術畢。(3)全視網膜光凝術：待小梁切除術后1mo左右行全視網膜光凝術，使用532nm半導體激光機，據患者屈光間質透明情況調整能量，3級光斑，曝光時間200ms，分3～4次完成全視網膜激光光凝。(4)睫狀體冷凝術：常規消毒鋪巾，鹽酸利多卡因+布比卡因混合約4mL球后阻滯麻醉，放置開瞼器，距角膜緣后約3mm 270°范圍行睫狀體冷凝約10～12點，溫度-70℃，冷凝時間55～60s，術后給予常規滴眼治療。

1.2.3觀察指標觀察兩組患者術后(A組為玻璃體腔注射抗VEGF藥物后)2wk，1、3、6mo裂隙燈顯微鏡下虹膜新生血管、眼壓、視力、眼軸長度和術后并發癥情況。療效判定標準[3]：隨訪期間未使用降眼壓藥物且眼壓≤21mmHg，或使用2種及2種以下降眼壓藥物，眼壓≤21mmHg者為顯效；隨訪期間用2種以上降眼壓藥物，且21mmHg<眼壓≤30mmHg為有效；隨訪期間使用2種以上降眼壓藥物治療，眼壓>30mmHg需再次行手術者為無效。眼壓測量均采用Goldmann眼壓計進行，測量3次取平均值。視力檢查均采用國際標準視力表進行視力測量[4]，等級分為：無光感(NLP)～0.02，>0.02～0.1。眼軸測量均使用A超進行，測量3次取平均值。

表1 兩組患者臨床治療效果比較眼(%)

組別眼數顯效有效無效總有效聯合抗VEGF組3628(78)6(17)2(6)34(94)睫狀體冷凝組3219(59)6(19)7(22)25(78)

2結果

2.1兩組患者療效比較兩組患者隨訪6mo時，聯合抗VEGF組患者總有效率為94%，睫狀體冷凝組總有效率為78%，兩組間總有效率比較差異無統計學意義(P=0.073，表1)。

2.2兩組患者治療后虹膜新生血管消退程度情況聯合抗VEGF組患者行康柏西普玻璃體腔注射后第1d虹膜新生血管開始不同程度的消退，術后1mo內36眼虹膜新生血管不同程度地消退，有22眼虹膜新生血管完全消退，聯合全視網膜光凝后2mo時32眼虹膜未見明顯新生血管出現；睫狀體冷凝組患者術后2mo時虹膜新生血管仍未見明顯變化。

2.3兩組患者治療前后眼壓變化手術前后不同隨訪時間眼壓差異顯著(F時間=1170.231，P時間<0.001)，不同組別間眼壓差異顯著(F組間=15.903，P組間<0.001)，手術前后與組別之間存在交互作用(F組間×時間=16.626，P組間×時間<0.001，表2)。兩組患者治療前眼壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)；術后2wk，1、3、6mo聯合抗VEGF組平均眼壓均低于睫狀體冷凝組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4兩組患者最佳矯正視力變化兩組患者治療前最佳矯正視力比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪6mo時抗VEGF組與睫狀體冷凝組最佳矯正視力比較，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.5兩組患者治療前后眼軸長度變化兩組患者治療前眼軸長度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪6mo時聯合抗VEGF組與睫狀體冷凝組眼軸長度比較，差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

2.6兩組患者治療后并發癥情況聯合抗VEGF組有2例2眼患者小梁切除術后1d出現前房積血，給予保守治療后積血吸收。睫狀體冷凝組有8例8眼患者出現前房積血；20例20眼患者術后第1d前房可見滲出膜，給予藥物治療后1wk左右好轉，4例4眼患者術后6mo出現了輕度眼球萎縮。兩組患者均未出現眼內感染、脈絡膜脫離或出血等嚴重并發癥。

組別眼數治療前術后2wk術后1mo術后3mo術后6mo聯合抗VEGF組3647.19±4.2819.82±2.1317.24±2.0118.55±1.0819.22±1.00睫狀體冷凝組3248.25±4.9425.54±3.2719.06±1.5021.64±4.3420.67±3.75t0.946-7.7894.273-4.125-2.146P0.348<0.001<0.001<0.0010.039

表3 兩組患者手術前后最佳矯正視力比較眼

組別眼數治療前NLP^0.02>0.02^0.1術后6moNLP^0.02>0.02^0.1聯合抗VEGF組3624122214睫狀體冷凝組322210266χ20.0343.309P0.8550.069

組別眼數治療前術后6mo聯合抗VEGF組3623.57±0.1623.56±0.16睫狀體冷凝組3223.50±0.1423.24±0.21 t1.7696.919P0.0820.01

3討論

NVG作為一種繼發性青光眼，一直是臨床治療的難點[5]。以往的研究表明，對于NVG患者，常規的抗青光眼濾過手術中容易發生前房出血，術后易出現濾過通道瘢痕化，手術成功率不高[6-8]。近年來，隨著青光眼房水引流裝置的不斷改進和植入技術的逐漸嫻熟，使房水引流閥植入術也成為治療NVG的一種選擇，雖然該術式在有效降低眼壓的同時，也減少了濾過泡瘢痕化的機會，但是據目前研究結果，手術成功率仍然不太理想[9-11]。康柏西普眼用注射液作為新一代抗VEGF融合蛋白，可以競爭性抑制VEGF與受體結合，促進虹膜新生血管消退，為行濾過手術創造有利條件，降低前房出血等并發癥，有利于形成成功的濾過通道；并且抗VEGF藥物可改善眼部缺血狀態，有效治療或控制新生血管生長[12-16]。

本研究觀察到，抗VEGF組患者在玻璃體腔內注射康柏西普后第1d即開始出現虹膜新生血管消退，術后1wk內多數患者虹膜表面和前房角新生血管不同程度地消退，這也與其他文獻報道的抗VEGF藥物對新生血管的消退效果相符[3-4]，證實了抗VEGF藥物可以促進虹膜新生血管消退，為下一步復合式小梁切除術提供了良好的手術條件。

但抗VEGF藥物其維持效果一般4～6wk，虹膜新生血管仍可再次生長，對于NVG的治療往往需要聯合其他治療方式[14]，即對NVG患者多需采用綜合治療，如抗VEGF+復合式小梁切除術+全視網膜光凝等；本研究選擇在抗VEGF玻璃體腔注射術后1wk行復合式小梁切除術，術后3wk行全視網膜激光光凝進一步改善視網膜缺氧狀態，抑制虹膜新生血管的生長，在本觀察中A組患者在術后2mo隨訪時32眼虹膜未見明顯新生血管出現，而睫狀體冷凝組患者新生血管未見消退，A組的治療方案對于新生血管的效果明顯優于睫狀體冷凝組患者。

本研究發現，聯合抗VEGF組總有效率為94%，睫狀體冷凝組的總有效率為78%，兩組療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者術后2wk，1、3、6mo眼壓變化差異均有統計學意義(P<0.05)；術后2wk，1、3、6mo聯合抗VEGF組平均眼壓均低于睫狀體冷凝組，差異有統計學意義(P<0.05)。但可能是因為本研究樣本量較小，隨訪時間較短，尚未體現兩種治療方案的療效差異，有待更長時間的隨訪。術后最佳矯正視力也無統計學差異，可能與入組患者多為經濟困難的群眾，病程較長，即使經過治療，視力仍無明顯改善；提示我們在疾病的早期就開始治療可能會取得更好的視力改善。

在抗VEGF藥物出現之前，在NVG的治療中，傳統的睫狀體破壞性手術一直被廣泛地應用[17]。但是睫狀體冷凝術作為破壞性手術，術后局部反應重，部分患者疼痛明顯，容易出現前房出血、玻璃體積血等，眼壓過低時還可能發生眼球萎縮，甚至輕微的外傷即可發生眼球破裂。在本研究中，兩組患者治療前眼軸長度無統計學差異，隨訪6mo時抗VEGF組與睫狀體冷凝組眼軸長度比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且睫狀體冷凝組患者眼軸長度較治療前減少，差異有統計學意義(P<0.05)；推測可能與睫狀體冷凝的破壞作用有關，睫狀體冷凝組部分患者開始出現眼球萎縮或者有眼球萎縮的趨勢，而抗VEGF治療組患者尚未出現眼球萎縮改變；睫狀體冷凝后更長時間的眼軸變化有待進一步的研究觀察。

本研究中，行復合式小梁切除術的患者僅有2例2眼在術后出現了前房出血，給予止血藥物治療后前房積血很快吸收；睫狀體冷凝組僅出現4例4眼輕度眼球萎縮，兩組患者均未出現眼內感染、脈絡膜脫離或出血等嚴重并發癥，說明治療方案是安全的；同時提示在臨床工作中，對于經濟困難的患者，睫狀體冷凝術也不失為一種選擇。而對于抗VEGF治療NVG，如何進一步地提高治療效果，如何在控制眼壓的同時更好地保存視力，臨床仍需要進一步的研究。

總之，本研究發現玻璃體腔注射康柏西普聯合復合式小梁切除術和全視網膜激光光凝治療NVG是安全有效的。但本研究觀察時間較短，樣本量較小，其長期療效尚需進一步長時間隨訪觀察。