舒利迭聯(lián)合異丙托溴銨治療老年穩(wěn)定期COPD患者療效及對炎性因子、TWEAK和淀粉樣蛋白AA表達(dá)的影響

何凌云 呂華軍 金盛峰

(諸暨市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，浙江 諸暨 311811)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病率和病死率呈逐年不斷上升趨勢，好發(fā)于中老年人，多種細(xì)胞因子和炎性因子參與慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是造成COPD氣流受限的最主要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量〔1～3〕。目前，臨床上治療COPD，常用藥物包括抗生素、抗膽堿能藥物、支氣管擴(kuò)張及糖皮質(zhì)激素等，但其療效并不十分理想〔4～6〕。因此，采取及時有效的治療COPD方法尤為重要。本研究探討舒利迭聯(lián)合異丙托溴銨治療老年穩(wěn)定期COPD患者療效及對炎性因子、腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)和淀粉樣蛋白(SA)A表達(dá)的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇諸暨市第二人民醫(yī)院2016年1月至2017年12月收治的老年穩(wěn)定期COPD患者200例，依據(jù)《COPD診治指南(2013年修訂版)》〔7〕中關(guān)于COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組100例與對照組100例。觀察組男54例，女46例;年齡65～76〔平均(69.83±5.41)〕歲;病程3～16〔平均(10.32±2.54)〕年。對照組男57例，女43例;年齡67～75〔平均(69.32±5.26)〕歲;病程4～15〔平均(10.65±2.87)〕年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者處于穩(wěn)定期;②年齡65～85歲;③臨床資料完整;④獲得知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并支氣管擴(kuò)張、哮喘、急性心力衰竭等;②既往有長期服用糖皮質(zhì)激素史者;③合并肝、腎、心等功能嚴(yán)重異常者;④過敏體質(zhì)者;⑤精神疾病者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①治療依從性差者;②未完成療程，中途退出，無法評價療效者。

1.5治療方法 對照組：給予異丙托溴銨(生產(chǎn)企業(yè)：LaboratoireYnither;注冊證號H20150173)0.5 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，霧化吸入;觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予舒利迭(生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Wellcome Production;注冊證號H20150325)吸入治療，每日2次。兩組療程均為3個月。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：咳嗽、咯痰等癥狀基本消失，呼吸困難基本消失，肺部濕啰音基本消失;②有效：咳嗽、咯痰等癥狀改善，呼吸困難改善，肺部濕啰音改善;③無效：咳嗽、咯痰等癥狀無改善，呼吸困難無改善，肺部濕啰音無改善。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1呼吸困難指數(shù)(mMRC)評分和6 min步行試驗(yàn)(6MWT)評價 ①mMRC評分：以無呼吸困難或氣促為評分0分，以患者輕度呼吸困難及輕度體力勞動時感到呼吸困難和氣促為評分1分，以中度呼吸困難及一般活動時感到呼吸困難和氣促為評分2分，以重度呼吸困難及安靜時感到呼吸困難為評分3分;②6MWT：記錄患者6 min步行距離。

1.7.2肺功能檢測 采用HIS01型肺功能儀(日本捷斯特公司)測定第1秒用力呼氣量(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)。

1.7.3炎性因子檢測 于治療前1 d與治療3個月清晨空腹采集肘靜脈血3 ml，以離心半徑15 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和基質(zhì)金質(zhì)蛋白酶(MMP)-9水平。

1.7.4TWEAK和SAA檢測 于治療前1 d與治療3個月清晨空腹采集肘靜脈血3 ml，以離心半徑15 cm，離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定TWEAK和SAA水平。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=100〕

2.2兩組治療前后mMRC評分和6MWT比較 兩組治療前mMRC評分和6MWT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后mMRC評分較治療前明顯降低而6MWT較治療前明顯增加(P<0.05);觀察組治療后mMRC評分明顯低于對照組而6MWT明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后肺功能比較 兩組治療前FEV1和FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后FEV1和FEV1/FVC較治療前明顯增加(P<0.05);觀察組治療后FEV1和FEV1/FVC明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后炎性因子比較 兩組治療前血清IL-6、IL-8和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平較治療前明顯下降(P<0.05);觀察組治療后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組治療前后血清TWEAK和SAA表達(dá)比較 兩組治療前血清TWEAK和SAA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后血清TWEAK和SAA水平較治療前明顯下降(P<0.05);觀察組治療后血清TWEAK和SAA水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表5。

表2 兩組治療前后mMRC評分和6MWT比較

與同組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表3 兩組治療前后肺功能比較

表4 兩組治療前后炎性因子比較

表5 兩組治療前后血清TWEAK和SAA表達(dá)比較

3 討 論

COPD以持續(xù)氣流受限為特征的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率、容易反復(fù)發(fā)作，且病程長，及致殘率和致死率高〔8,9〕。因此，采取及時有效的治療COPD方法尤為重要。舒利迭是長效的一種β受體激動劑沙美特羅與糖皮質(zhì)激素氟替卡松的混合吸入制劑〔10,11〕。藥理研究表明，沙美特羅經(jīng)激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在細(xì)胞內(nèi)濃度增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，且使支氣管平滑肌長時間舒張〔12〕。此外，沙美特羅具有支氣管擴(kuò)張作用。氟替卡松可作用于炎性反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，從而抑制炎性細(xì)胞的活化或炎性細(xì)胞生成，調(diào)控靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，在肺內(nèi)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素樣的抗炎作用。異丙托溴銨為新型的一種抗膽堿能長效支氣管擴(kuò)張藥，能夠選擇性作用于副交感神經(jīng)毒蕈堿受體M1、M3，從而使氣道平滑肌松弛，改善肺內(nèi)氣體分布，以及減少急性發(fā)作次數(shù)〔13,14〕。本研究表明，舒利迭聯(lián)合異丙托溴銨療效良好，可改善患者呼吸狀況和肺功能。

炎性因子與COPD發(fā)病密切相關(guān)。IL-6可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化且促使內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷;IL-6還可抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解及纖維膠原蛋白凝集且促進(jìn)呈纖細(xì)胞不斷增殖，并且在COPD氣道重塑以及氣流受限中發(fā)揮重要作用〔15〕。IL-8可誘導(dǎo)存在于氣道黏膜中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等浸潤，從而促使IL-1、IL-8等單核細(xì)胞趨化因子等表達(dá)增強(qiáng)〔16〕。此外，IL-8在COPD氣道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。MMP-9在COPD發(fā)病過程中貫穿始終，并且在全身炎癥和氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用〔17〕。本研究顯示，舒利迭聯(lián)合異丙托溴銨可降低血清IL-6、IL-8和MMP-9水平。

TWEAK是一種腫瘤壞死因子超家族中的炎性細(xì)胞因子，在心臟、腎臟、骨骼和肺組織等組織器官中呈高表達(dá)。TWEAK與其唯一的受體纖維細(xì)胞因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14結(jié)合后在血管生成、誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞遷移和增殖及促進(jìn)炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。SAA主要來源于肝臟，其主要生物學(xué)功能尚未完全闡明，當(dāng)出現(xiàn)腫瘤、感染、外傷或炎癥等刺激條件時，其水平升高〔18，19〕。研究報道顯示，COPD患者血清SAA水平明顯升高〔20〕。本文研究顯示，舒利迭聯(lián)合異丙托溴銨可降低血清TWEAK和SAA水平。