復方斑蝥膠囊聯合化療治療結直腸癌患者近期療效及對生存質量、免疫功能和腫瘤標志物的影響

吳崇山 陳再平 吳貴陽 李炫樺

(臺州市立醫院胃腸外科，浙江 臺州 318000)

我國結直腸癌發病率和病死率呈不斷上升趨勢〔1〕。據統計資料顯示，我國2015年結直腸癌發病率及病死率均位居全部惡性腫瘤第5位〔2〕。由于結直腸癌發病較為隱匿，大部分確診時已屬晚期，失去了最佳手術治療時機，而化療成為晚期結腸癌患者主要治療手段，但單純采用化療治療雖可取得良好療效，但其毒副反應較為明顯，且會降低患者免疫功能〔3,4〕。因此，尋找安全有效的彌補化療引起毒副反應及增強機體免疫功能方法尤為重要。近年來中醫藥輔助化療用于結直腸癌患者療效良好，且可降低毒副反應及增強機體免疫功能〔5,6〕。本研究探討復方斑蝥膠囊聯合化療治療結直腸癌患者近期療效及對生存質量、免疫功能和腫瘤標志物的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇臺州市立醫院2015年3月至2017年3月收治的結直腸癌患者98例，依據隨機數字表法分為觀察組49例與對照組49例。觀察組男27例，女22例；年齡55～68〔平均(61.39±6.57)〕歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期21例；結腸癌26例，直腸癌23例。對照組男29例，女20例；年齡56～68〔平均(62.10±6.18)〕歲；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期20例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①經臨床表現、影像學檢查及病理學或細胞學證實為結直腸癌；②TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期；③Karnofsky功能狀態(KPS)評分>60分，且預計生存期超過6個月；④具有可測量的客觀病灶；④簽署知情同意書。排除標準：①有分子靶向治療史或者放射治療史等其他腫瘤治療史；②合并其他惡性腫瘤者；③化療禁忌者；④既往有免疫疾病、神經系統或精神系統等患者。

1.3方法 對照組：采用FOLFOX化療方案，具體方案如下：靜脈滴注100 mg/m2奧沙利鉑，d1；靜脈滴注200 mg/m2亞葉酸鈣，d1～5；靜脈滴注500 mg/m25-氟尿嘧啶，d1～5。觀察組：在對照組基礎上口服復方斑蝥膠囊0.75 g/次，每日2次。兩組給予預防嘔吐、保護胃黏膜等常規治療。兩組21 d為1個療程周期，連續化療2～4個周期。

1.4近期療效評價標準 ①完全緩解：以患者可見病灶全部消失，同時能夠維持4 w及以上；②部分緩解：以患者腫瘤最大直徑縮小50%及以上，同時能夠維持4 w及以上；③進展：以患者腫瘤最大直徑增加5 mm及以上，且靶病灶直徑和相對增加20%及以上，或者出現新病灶；④穩定：介于部分緩解和進展之間。

1.5觀察指標 ①觀察兩組治療前后生存質量改善情況，采用KPS評分評價，總分100分，評分越高提示患者生存質量越好；②觀察兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群變化，于治療前后分別抽取患者外周靜脈血3 ml，采用美國BD公司流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群變化；③觀察兩組治療前后腫瘤標志物變化，包括癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA)724，于治療前后分別抽取患者外周靜脈血3 ml，分離血清，采用電化學發光法測定CEA和CA724含量；④觀察兩組毒副反應。

1.6統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較 觀察組總有效率(73.47%，完全緩解8例，部分緩解28例，穩定11例，進展2例)顯著高于對照組(46.94%，完全緩解3例，部分緩解20例，穩定20例，進展6例，χ2=7.198，P<0.05)，表明復方斑蝥膠囊聯合化療可提高近期治療總有效率。

2.2兩組KPS評分比較 兩組治療后KPS評分較治療前顯著增加(P<0.05)；觀察組治療后KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，表明復方斑蝥膠囊聯合化療可改善結直腸癌患者生存質量，見表1。

表1 兩組KPS評分比較分，n=49)

2.3兩組T淋巴細胞亞群比較 觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較治療前顯著增加(P<0.05)；而對照組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較治療前顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對照組(P<0.05)，表明化療可使結直腸癌患者免疫功能下降，而復方斑蝥膠囊可增強機體免疫功能，見表2。

表2 兩組T淋巴細胞亞群比較

與本組治療前比較:1)P<0.05，下表同

2.4兩組血清CEA和CA724水平比較 兩組治療后血清CEA和CA724水平較治療前顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后血清CEA和CA724水平顯著低于對照組(P<0.05)，表明復方斑蝥膠囊聯合化療可降低血清CEA和CA724水平，見表3。

2.5兩組毒副反應比較 觀察組血小板下降、白細胞下降、肝腎異常、骨髓抑制、胃腸道反應和乏力發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組血清CEA和CA724水平比較

表4 兩組毒副反應比較〔n(%),n=49〕

3 討 論

結直腸癌發病原因較為復雜，認為主要與炎性反應、結腸息肉及遺傳等多種因素相關〔7～10〕。中醫學認為結直腸癌屬“臟毒”、“腸蕈”等范疇，認為其發病主要是由于正氣不足，陰津耗傷，濕毒內蘊，腸絡瘀阻引起〔11,12〕。因此，臨床上應以清熱解毒、扶正祛邪、益氣養陰為治療法則。復方斑蝥膠囊由斑蝥、莪術、山茱萸、刺五加、人參、半枝蓮、黃芪、女貞子、熊膽粉、三棱、甘草等組成，具有破血消瘀、攻毒蝕瘡功效。現代藥理研究表明，復方斑蝥膠囊具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖，抗氧化，增強免疫，刺激巨噬細胞、淋巴細胞產生白細胞介素，還可抑制腫瘤血管生成，減少癌細胞對氨基酸的攝取；此外，復方斑蝥膠囊可減輕毒副反應，組織腫瘤轉移，提高患者生活質量及延長患者生存時間〔13,14〕。FOLFOX化療方案中奧沙利鉑作為一種第三代鉑類抗癌藥物，可與腫瘤DNA結合，抑制RNA轉錄和DNA復制，從而導致腫瘤細胞凋亡〔15〕。亞葉酸鈣是一種還原型葉酸，可改善化療藥物引起葉酸合成不足。5-氟尿嘧啶是重要的一種抗代謝類化療藥物，且進入機體后轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制腫瘤DNA合成，且具有抑制RNA合成作用，從而發揮殺傷腫瘤細胞作用〔16,17〕。本研究表明，復方斑蝥膠囊聯合化療提高療效；提高患者生存質量。

CEA是目前常用的一種腫瘤標志物，對于內胚葉上皮演化的器官(食道、結直腸、胃等)腫瘤較為敏感，由于其首先提取于結腸腺癌組織，故而其可作為結直腸癌的一種特異性腫瘤標志物。研究報道顯示，結直腸癌患者血清CEA水平明顯高于健康體檢者〔18〕。CA724是一種黏蛋白類CEA，具有廣譜性。有學者研究報道顯示，結直腸癌患者血清CA724水平高于健康體檢者〔19〕。本研究表明，復方斑蝥膠囊聯合化療可降低血清CEA和CA724水平。結直腸癌發生發展不僅與腫瘤細胞的基因改變相關，同時與細胞所在的腫瘤環境相關，并且腫瘤宿主的免疫狀況是其內環境之一〔20〕。而其中T細胞亞群間的細微平衡是維持免疫系統內部緩解穩定的中心環節之一。本研究表明，復方斑蝥膠囊聯合化療可增強機體免疫功能。