持續熱灌注化療對老年惡性胸腔積液患者腫瘤標志物的影響

劉揚帆 萬里新 高建步 屈中玉 孫星 趙得堡 王文廉 宋菲

(南陽市中心醫院，河南 南陽 473009)

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤常見的并發癥，對患者的生活質量和生存期均造成嚴重的影響。常規胸腔灌注化療是以往臨床治療惡性胸腔積液的常用手段，雖能減少胸腔積液生成，殺滅局部癌細胞，但難以達到理想的治療效果〔1〕。臨床實踐發現，熱灌注化療治療惡性胸腔積液療效顯著，能在患者胸腔內灌注大量含有化療藥物的恒溫灌注液，具有操作簡單、安全、有效、不良反應小、患者依從性好等特點〔2,3〕。腫瘤標志物是由腫瘤細胞合成、釋放入血的特異性產物。對血清中腫瘤標志物測定能輔助診斷腫瘤，在惡性胸腔積液的診斷中被廣泛使用〔4〕。本研究探討持續熱灌注化療對老年惡性胸腔積液患者腫瘤標志物的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2016年3月至2018年12月南陽市中心醫院接診的老年惡性胸腔積液患者88例，經醫院倫理委員會審核批準。將88例患者按隨機數字表法分為兩組，對照組44例，男30例，女14例；年齡62～77〔平均(66.31±4.28)〕歲；原發疾病：食管癌2例，胃癌3例，胰腺癌5例，結直腸癌10例，卵巢癌24例。研究組44例，男32例，女12例；年齡61～78〔平均(66.34±4.26)〕歲；原發疾病：食管癌1例，胃癌3例，胰腺癌6例，結直腸癌9例，卵巢癌25例。納入標準：經細胞學或病理學確診為癌性胸腔積液，經胸部X線、B超等證實有大量胸腔積液；肝、腎功能正常；健康狀況Karnofsky功能狀態(KPS)評分>50分；自愿加入本研究且簽署知情同意書者。排除標準：呼吸道感染者；精神疾病者，依從性差者；認知功能障礙者；入組前1個月接受腹腔、胸腔藥物灌注治療者或全身化療者。對照組和研究組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2方法 研究組實施持續熱灌注化療：患者取坐位后，采用購自吉林省邁達醫療器械有限公司的RHL-2000A型體腔熱灌注治療系統超聲定位胸水。確定胸水部位和胸腔穿刺點后，以20～22 cm直徑的套管針置管，一側連接循環管的出路，另外一側連接循環管的入路。引流胸水后連接TEL 200熱灌注化療機，胸腔積液充分引流后將約43℃的1 000～2 000 ml 0.9%氯化鈉注射液經熱灌注化療機注入胸腔，以400 ml/min流速，單循環3次。再次灌注0.9%氯化鈉注射液500 ml。將5 mg地塞米松和50 mg/m2順鉑注入胸腔內，1次/w，連續治療1個療程，1個療程為3 w。給予對照組常規灌注化療，穿刺胸腔后，實施胸腔液引流操作，待充分引流胸腔積液后，胸腔內灌注50 mg/m2順鉑。

1.3觀察指標 ①療效評價標準〔5〕。完全緩解(CR)：積液和臨床癥狀消失，維持>4 w；部分緩解(PR)：積液明顯減少(>50%)，臨床癥狀明顯改善，維持>3 w；穩定(SD)：積液減少<50%或增加≤25%；進展(PD)：積液較治療前增加或4 w內恢復原狀。CR率和PR率之和為總有效率。②腫瘤標志物：收集兩組患者治療前、治療3 w后5 ml外周靜脈血，置入分離膠的真空管中，實施10 min的3 000 r/min離心操作，分離上清液，放置在-80℃冰箱待測。采用羅氏E170全自動免疫分析儀測定癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA153、CA199、細胞角質素片段抗原(CYFRA)21-1、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。③參考KPS評分〔6〕標準評估兩組患者治療前、治療3 w后生活功能狀態，以評定患者生活質量，總分100分，評分越高則患者生活質量越好。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行χ2、t及秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=44〕

2.2兩組腫瘤標志物水平比較 治療前兩組CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21-1、NSE水平較治療前均有明顯降低，研究組降低幅度明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各腫瘤標志物水平比較

2.3兩組生活質量比較 治療前兩組KPS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組KPS評分均顯著高于治療前，且研究組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分比較分，n=44)

3 討 論

惡性胸腔積液常見于卵巢癌和消化系統惡性腫瘤，可引起心肺功能障礙和腎衰竭，會加速疾病進展，對患者的生活質量造成嚴重的影響〔7〕。胸腔引流是臨床對胸腔積液處理的常用手段，反復穿刺放液雖能緩解患者癥狀，但積液會很快重新積聚，且隨著胸腔積液的引流會丟失多大量的蛋白質，導致患者出現低蛋白血癥，使機體抵抗力降低，加快功能衰竭速度，加速患者死亡〔8，9〕。在實施胸腔積液放液的同時進行灌注化療，能使藥物在局部病灶直接發揮作用，阻礙胸腔積液生成并殺滅癌細胞。但常規胸腔內灌注化療治療時難以抑制部分分期較差、惡性程度較高的患者胸腔積液生成，治療效果欠佳〔10〕。

熱灌注化療是局部腫瘤組織內經物理能量蓄積產生熱效應，升高腫瘤組織的溫度進而將癌細胞殺滅，其對正常細胞的功能不會產生影響〔11〕。熱灌注化療中在胸腔中注入加熱藥物，能使藥物直接接觸、熱療蛋白質凝固，使腫瘤細胞壞死，能減少藥物進入血液循環，降低不良反應發生率〔12〕。熱灌注化療的關鍵在于控制溫度，隨溫度的增加抗癌效果會出現明顯的提高。持續熱灌注化療能有效維持胸腔內化療藥物的溫度至化療結束，提高藥物的生理利用率。局部熱療能擴張病灶內血管，促進化療藥物的吸收，使病灶內藥物濃度增加，使其對癌細胞的殺傷效力增強〔13〕。適當加溫后的化療藥物的抗癌作用會增強，其作用機制與以下幾點因素有關：①經熱動力學效應會加快化療藥物與靶細胞靶位相結合，增加化療藥物的活性，而發揮最佳的抗癌藥效；②經熱療能增強抗癌藥物與腫瘤細胞DNA交聯，進而增強對腫瘤細胞的殺傷力；③胸腔加熱后化療能使腫瘤藥物對抗癌藥的敏感性增強；④熱療能增強癌細胞的通透性，促進化療藥物更好地滲入癌細胞內，更徹底地發揮抗癌作用〔14〕。

腫瘤標志物能反映腫瘤是否有化學物質存在，有CA、CEA、細胞角蛋白、天然自身抗原等多種物質，而在正常成人組織中上述物質并不存在，僅在腫瘤組織或胚胎中有大量表達，其含量能有效反映腫瘤細胞的性質〔15，16〕。腫瘤標志物的檢測對腫瘤的分類、診斷、治療指導及預后判斷均可起到重要的作用。CEA屬胎兒癌性抗原，于胚胎期產生，來源于胎兒血液、腸道、胃，在正常成人的胰腺、肝組織及腸道中有少量存在。CEA水平增高常見于乳腺癌、結腸癌、肺癌等惡性腫瘤，特別是對消化道腫瘤的診斷敏感性較高，與腫瘤分化程度呈相關性，分化越差則CEA水平越高〔17〕。CA125是診斷卵巢癌最可靠的指標，為卵巢癌最重要的相關抗原，其含量在肝癌、胰腺癌、腹膜炎等患者的血清中也會升高。CA199以糖蛋白的形式在血液中存在，具有A糖鏈的抗原，主要分布在結直腸癌、膽囊癌、胰腺癌等消化系統惡性腫瘤組織。CA153主要存在于卵巢、乳腺、子宮內膜中，其水平變化與療效關系密切，是診斷乳腺癌、療效觀察及監測術后復發的最佳指標〔18〕。CYFRA21-1主要分別在肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞等單層上皮細胞，其含量在上皮組織來源的腫瘤組織中較好。CYFRA21-1能監控非小細胞肺癌的病程，在肺鱗癌患者血清中含量較高。血清中CYFRA21-1較高則表示患者處于晚期腫瘤階段，預后較差。血清中CYFRA21-1含量在治療成功時會迅速恢復至正常，如其含量無變化或略有降低，說明腫瘤可能未被完全清除〔19〕。NSE正常存在于神經元、神經內分泌組織以及周圍神經組織內，來源于神經母細胞瘤和肺小細胞癌等腫瘤患者血清內NSE水平較高〔20〕。

本研究說明持續熱灌注化療較傳統灌注化療治療效果更佳，腫瘤標志物降低幅度更大，能延長晚期癌癥患者的生存期，提高患者的生存質量。