伊馬替尼對低中高不同危險程度CML患者的療效及臨床評價

徐玲 唐曉瓊 吳丹

(1達州市中西醫結合醫院血液內科，四川 達州 635000；2重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科)

慢性粒細胞白血病(CML)是一種較為高發的血液系統惡性疾病〔1〕，指來自造血干細胞的惡性骨髓增殖性腫瘤，主要以粒細胞過度增殖為特征性表現的惡性病〔2〕。疾病的發展主要為三個時期，第一是慢性期，此時患者大多無明顯癥狀，第二是加速期，第三是急變期〔3〕。CML患者特征性的染色體易位原理是原本位于9號染色體原癌基因(ABL)移至22號染色體長臂的斷裂點簇集區，形成新的BCR-ABL融合基因，從而激活酪氨酸激酶，使得下游通路激活，加劇細胞因子活化及表達，促進細胞增殖，從而導致機體骨髓內干祖細胞增殖超負荷，使得大量不成熟髓細胞釋放到外周血，導致CML的發生〔4〕。對于CML的治療，早期以干擾素-α、羥基脲為主要治療手段，但是并不能取得滿意的療效〔5〕。而異體造血干細胞移植(Allo-SCT)的問世改變了傳統的治療格局，被認為是第一個能夠完全治愈CML的方案〔6〕，但匹配率低、費用昂貴、身體基礎狀況不同，無法普及，并且免疫抑制劑的應用也嚴重影響患者的生活質量〔7〕。隨著科技的進步及對CML發病機制的深入，靶向治療是整個疾病治療中里程碑式的改變，對于疾病機制的剖析，BCR-ABL融合基因是整個疾病的核心，而酪氨酸激酶則是靶向治療的關鍵〔8〕，因此，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可作用于異常酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性的BCR-ABL蛋白〔9〕。伊馬替尼(IM)是第一代藥物，是目前治療CML的一線方案，大量臨床研究支持，5年的無事件生存率高達89%〔10〕。但將近20%的人群存在對IM的不耐受或應答率低的問題，如何在人群中選擇高敏感，高應答的患者是提高預后的重要方式〔11〕。BCR-ABL的轉錄水平被認為是評估預后的重要指標，有研究認為治療的反應應答率不同與BCR-ABL激酶突變、擴增或個體差異導致利用率不同有關〔12〕。如何能夠更有效地應用IM，提高患者治療應答率，提早篩選難治性患者，是提高整體預后，實施精準治療的必要途徑。本研究嘗試將不同風險層次人群分開，對初治及非初治CML患者進行評估及隨訪，為臨床治療提出新的借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2014年3月至2017年3月就診于達州市中西醫結合醫院的CML患者138例，分為初治組(86例)及非初治組(52例)，患者均通過外周血、骨髓象、染色體、BCR-ABL融合基因檢查明確診斷，符合國內統一的診斷標準。兩組性別、年齡、外周血細胞水平、BCR-ABL轉錄水平均無明顯差異，兩組間比較具有可比性(P>0.05)，見表1。根據Sokal評分將兩組患者分為低、中、高危組。Sokal風險評分計算公式：exp〔0.0116×(年齡-3.4歲)〕+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188×〔血小板計數÷700)2-0.563〕+0.088 7×(白細胞-2.10)，<0.8分為低風險，0.8～1.2分為中等風險，>1.2分表示高風險。初治組中，低危患者43例，中危組31例，高危組12例。而非初治組中，低危患者14例，中危患者19例，高危患者19例。

表1 初治組與非初治組一般資料的對比分析〔n(%)〕

1.2治療方案 患者均給予IM口服400 mg，每日1次。同時給予干預CML的藥物，治療期間嚴密監測生命體征、外周血結果，若發生嚴重不良反應，如中性粒細胞絕對值小于1×109/L、血小板計數小于50×109/L或血紅蛋白小于60 g/L時，需謹慎繼續治療方案。若出現神經反應或嚴重的消化道反應及過敏時，應立即減量或停藥，并給予對癥治療。

1.3觀察指標 患者入院時均收集個人信息及生活習慣，通過體格檢查可獲得體重指數(BMI)(正常值：18～24 kg/m2)。血生化檢查均由檢驗科日立7600全自動生化分析儀(日本株式會社日立高新技術公司)完成，骨髓檢查由醫院骨髓室完成。RNA的提取、引物的制作、PCR均送第三方檢測機構(四川金域檢驗中心)。

1.4預后評估 每周測量血常規直至確認達到完全血液學反應(CHR)達標(如白細胞小于10×109/L，嗜堿性粒細胞小于5%，未見原始細胞及早、幼粒細胞，血小板小于450×109/L，脾臟未觸及)；通過聚合酶鏈反應測BCR-ABL轉錄水平(BCR-ABLIS)，直至主要分子生物學反應(MMR)，評估包括：3個月達到療效滿意(BCR-ABLIS≤10%)、6個月療效滿意(BCR-ABLIS≤1%)及MMR (BCR-ABLIS≤0.1%)。同時通過患者血常規、有無皮疹、消化道反應等評估不良反應發生率。

1.5統計學處理 采用SPSS19.0進行單因素方差分析、χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1初治組、非初治組治療效果評估 初治組與非初治組MMR、CHR、療效滿意度差異均有統計學意義(P<0.05);中危、高危人群與低危人群比較上述指標差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療不同時間療效比較〔n(%)〕

與同組低危比較：1)P<0.05；與初治組比較：2)P<0.05

2.2初治組、非初治組不良反應發生率統計 在不良反應的發生率上，包括常見的消化道反應、皮疹、神經癥狀、水腫方面的統計，初治組明顯優于對照組〔33例(38.4%) vs 25例(48.1%)；χ2=8.377，P=0.028〕；初治組中危、高危人群皮疹、神經癥狀、水腫發生率均顯著高于低危人群(P<0.05)；非初治組中危、高危人群皮疹發生率及高危人群水腫發生率均顯著高于低危人群(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較〔n(%)〕

與低危組相比:1)P<0.05

3 討 論

CML是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，根據現在研究，BCR-ABL融合基因是疾病最重要的發病基礎，該基因能夠刺激一系列的信號通路，增加酪氨酸激酶活性，導致CML的發生〔13〕。研究表示，在CML患者規律治療3個月、6個月的BCR-ABL轉錄水平，往往與患者治療的預后息息相關〔14〕。研究結果提示，BCR-ABLIS≤10%與BCR-ABLIS>10%的患者預后存在統計學差異〔15〕。

甲磺酸IM是第一個作為治療CML分子靶向治療的抗腫瘤藥物，其分子機制是2-笨嘧啶衍生物〔16〕，能夠有效與BCR-ABL激酶的ATP位點結合，阻礙了BCR-ABL與鳥嘌呤的結合，從而抑制了ABL、血小板生長因子受體及ALB相關基因(ARG)酪氨酸激酶的自磷酸化，阻止了CML患者體內祖細胞的克隆與增值〔17〕。雖然IM的問世是治療CML患者的里程碑式的改變，并且極大地改善了患者的預后，但仍有患者因過敏或治療不敏感飽受痛苦〔18〕。CML患者在加速期與急變期的治療與慢性期時具有極大的不同，其主要是為了控制病情進展，為下一步行異基因/自體造血干細胞移植提供可遠期獲益的可能〔19〕。有研究支持，大多數接受TKI治療的患者進入急性期，往往因為BCR-ABL激酶區突變或相關染色體存在其他染色體的異常，所以，當患者定期評估病情時，發現控制不佳，應積極根據突變類型選擇新的藥物〔20〕。若TKI多次治療不佳，異基因、自體造血干細胞移植可能是唯一的治療選擇。

即使根據突變選擇藥物，也容易出現治療不敏感的現象發生。本研究以初治組及非初治組為對比，以不同危險分層進行劃分發現，初治組患者對IM應答率較高，預后更好；而不同危險組中，低危患者較中、高危患者預后更高，對藥物反應更高。這為臨床治療CML患者提供了新的診療思路，積極評估患者整體情況，對高風險患者的診療應該提高警惕，加強評估，避免耽誤病情。但本文仍存在一定的缺陷，比如樣本量小，患者來源單一，應該擴大樣本，采用多中心研究。希望在下一個階段的研究中，有更好的結果。