吉非替尼聯合三維適形放療治療老年局部晚期非小細胞肺癌的療效及對血清標志物的影響

林麗平 謝學軍 郭瑪麗

福建醫科大學附屬三明第一醫院腫瘤內科，福建三明 365000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上最常見的肺癌類型，占所有肺癌的80%且早期診斷難度大，多數患者確診時已經發展至晚期[1]。局部晚期NSCLC 屬于晚期NSCLC，具體是指不適合手術切除的Ⅲ期NSCLC，首選放化療聯合治療[2]。但是，對于老年局部晚期NSCLC 患者而言，機體功能退化、無法耐受化療，部分患者只能通過放療來殺傷腫瘤細胞、延長生存時間。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼是近年來被用于晚期NSCLC 治療的小分子靶向藥物，適用于EGFR 基因外顯子19、21 突變的NSCLC 患者，不僅能夠抑制EGFR 介導的癌細胞生長，還能增加癌細胞對放療的敏感性，與放療聯合用于晚期NSCLC 能夠起到協同作用[3-4]。本研究將吉非替尼聯合三維適形放療用于老年局部晚期NSCLC，具體從近期療效、遠期療效、血清腫瘤標志物的角度分析了臨床價值，旨在為臨床治療老年局部晚期NSCLC 提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年6 月～2015 年2 月在我院接受治療的局部晚期NSCLC 患者，納入標準：（1）經氣管鏡下病理活檢或CT 引導下穿刺病理診斷為NSCLC；（2）結合影像學檢查判斷分期為美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）Ⅲ期不可切除的局部晚期NSCLC；（3）年齡≥70 歲；排除標準：（1）早期NSCLCL 或合并遠處轉移的NSCLC；（2）一線接受手術切除治療的NSCLC 患者；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、肺不張等疾病并造成病灶測量困難；（4）明顯心肝腎功能不全；（5）拒絕化療。共納入54 例患者，采用隨機數字表法分為兩組，每組各27例。觀察組男16例、女11例，年齡70～79歲、平均（74.5±9.6）歲；AJCC ⅢA 期10 例、AJCC ⅢB期17 例；對照組男18 例、女9 例，年齡70 ～81 歲、平均（74.9±11.3）歲；AJCC ⅢA 期8 例、AJCC ⅢB期19 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理學批準并取得患者知情同意。

1.2 治療方法

兩組均接受三維適形放療：通過螺旋CT 模擬定位，將CT 圖像傳輸到Eclipse 11.0 治療計劃系統，在CT 圖像上勾畫腫瘤區（gross tumor volume，GTV），GTV 包括影像學肉眼所見的原發腫瘤及直徑≥1cm 的腫大淋巴結，臨床靶區（clinical target volume，CTV）在GTV 的基礎上均勻外擴，鱗癌外擴6mm，腺癌外擴8mm。計劃靶區（planning target volume，PTV）在CTV 的基礎上，上、下外擴10mm，前、后、左、右均外擴5mm。勾畫鄰近組織和器官，治療劑量≥60Gy。觀察組在放療過程中同期進行吉非替尼治療：吉非替尼（阿斯利康制藥有限公司、批號2013A83E）250mg，口服，1 次/d，直至疾病進展或死亡。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）近期療效：放療結束1 個月后評價近期療效，病灶完全消失為完全緩解（CR），腫瘤最大直徑及垂直徑的乘積縮小50%以上為部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及垂直徑的乘積縮小不足50%或增加不足25%為疾病穩定（SD），腫瘤最大直徑及垂直徑的乘積增加25%以上為疾病進展（PD）。總有效率=（CR+PR+SD）/總例數×100%；疾病控制率=（CR+PR）/ 總例數×100%。（2）遠期療效：治療后進行5 年隨訪，從放療開始至腫瘤第一次發生進展的時間為無進展生存期（PFS），從放療開始至患者死亡的時間為總生存時間（OS）。（3）血清腫瘤標志物：治療前及放療結束1 個月后，采集肘靜脈血后采用酶聯免疫吸附試劑盒測定癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）的含量。（4）毒副反應：治療過程中觀察惡心嘔吐、皮疹、白細胞減少、放射性肺炎的情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS21.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示、采用χ2檢驗，計量資料用（）表示、采用t 檢驗，生存情況采用Long-rank 檢驗分析生存曲線的差異，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較

觀察組中CR、PR、SD、PD 分別為3 例、13 例、7 例、4 例，對照組中CR、PR、SD、PD 分別為1 例、7例、8 例、11 例。觀察組患者的總有效率、疾病控制率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率及疾病控制率的比較[n（%）]

2.2 兩組遠期療效的比較

觀察組患者的PFS、OS 均明顯長于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2；觀察組的PFS的生存曲線及OS 的生存曲線均明顯優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見圖1 ～ 2。

2.3 兩組血清腫瘤標志物比較

與治療前比較，兩組治療后的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明顯降低，差異有統計學意義（P ＜0.05）；與對照組比較，觀察組治療前血清CEA、CYFRA21-1 含量比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），治療后觀察組的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組PFS、OS的比較（，個月）

表2 兩組PFS、OS的比較（，個月）

組別 n PFS OS觀察組 27 17.96±5.95 44.78±10.71對照組 27 11.37±4.28 37.33±11.00 t 4.672 2.521 P 0.000 0.015

圖1 兩組間PFS 的生存曲線比較

圖2 兩組間OS 的生存曲線比較

表3 兩組血清CEA、CYFRA21-1含量的比較（ng/mL）

2.4 兩組毒副反應的比較

觀察組發生惡心嘔吐3 例、皮疹2 例、白細胞減少2 例、放射性肺炎1 例，對照組發生惡心嘔吐4 例、皮疹1 例、白細胞減少3 例、放射性肺炎2 例，兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.333，P=0.564）。

3 討論

放化療是局部晚期NSCLC 的主要治療手段[5-6]，老年局部晚期NSCLC 患者無法耐受化療、多以三維適形放療為主要治療手段，但整體療效并不理想[7-8]。吉非替尼是近年來被越來越多用于晚期NSCLC 治療的EGFR-TKI 藥物，通過競爭性結合細胞表面的Mg-ATP 結合位點來阻斷EGFR 生物學信號的轉導、使細胞的生長停滯，適用于EGFR基因外顯子19、21 突變的NSCLC 患者，具有高效、低毒的特點[9-10]。新近關于吉非替尼的研究還證實該藥物具有放射線增敏作用，其可能機制如下[11-13]：（1）放射線阻斷細胞周期G2 檢查點、吉非替尼阻斷細胞周期的G1 檢查點，兩者聯用能夠在多個細胞周期檢查點起到阻滯作用；（2）阻斷EGFR 所介導的細胞修復作用，抑制細胞放療損傷后的自我修復、增強放療效果；（3）阻礙病灶內新生血管的形成，不利于癌細胞的生長。已有多項研究報道，晚期NSCLC 患者接受吉非替尼聯合三維適形放療能夠取得確切療效，但該聯合治療方案用于老年局部晚期NSCLC 的效果未見報道。

本研究以老年局部晚期NSCLC 患者為對象、在使用吉非替尼聯合三維適形放療后對近期療效的評估發現，觀察組的總有效率、疾病控制率均明顯高于對照組，提示吉非替尼聯合三維適形放療能夠較單用三維適形放療更為有效地縮小腫瘤體積、改進近期療效。這一方面與吉非替尼對癌細胞的直接殺傷作用有關，另一方面與吉非替尼的放射性增敏作用有關，因而在三維適形放療的基礎上加用吉非替尼來治療老年局部晚期NSCLC 的近期療效更為理想。在放化療及靶向藥物殺傷癌細胞的過程中，腫瘤病灶的縮小是宏觀表現，而腫瘤標志物釋放的變化則是分子水平的表現[14-15]。CEA、CYFRA21-1是NSCLC 常用的標志物，兩組治療后的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明顯降低，且觀察組治療后的血清CEA、CYFRA21-1 含量低于對照組，提示吉非替尼聯合三維適形放療對NSCLC 細胞的殺傷作用強于單用三維適形放療，近期療效更為理想。

腫瘤的復發及轉移是影響NSCLC 預后的重要因素，放化療及靶向藥物對癌細胞的殺傷能夠在縮小腫瘤病灶的基礎上延緩腫瘤的復發、轉移，進而改善疾病的遠期預后。本研究在放療后進行了為期5 年隨訪，隨訪內容包括腫瘤進展及腫瘤相關死亡，結果如下，觀察組患者的PFS 及OS 均明顯長于對照組。在此基礎上進一步通過生存曲線對患者的無進展生存情況和總生存情況進行了分析，觀察組患者的PFS 生存曲線及OS 生存曲線均明顯優于對照組。結合生存時間及相應生存曲線的分析結果提示，在三維適形放療的基礎上加用吉非替尼來治療老年局部晚期NSCLC 的遠期療效更為理想，患者的生存時間明顯延長。

綜上所述，吉非替尼聯合三維適形放療治療老年局部晚期NSCLC 能夠取得較三維適形放療更為優越的療效。