聯合頭孢哌酮舒巴坦與替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效分析

魏小杰 陳雨燕 羅 斌 林水玉 朱燁芳

福建中醫藥大學附屬第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科，福建福州 350108

目前臨床治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染可選擇的抗菌藥物較少，且治療難度較大，導致患者預后不盡理想。專家共識[1]提到，多重耐藥鮑曼不動桿菌感染可選取以頭孢哌酮舒巴坦為基礎的聯合用藥，聯用藥物包括碳青霉烯及替加環素等。替加環素是一種廣譜抗菌藥物，能對多重耐藥的“非典型”細菌、革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌均具有較好的抑制作用[2]。本研究將頭孢哌酮舒巴坦與替加環素聯合用于治療2018 年5 月～2020 年4 月我院收治的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者，并與單用頭孢哌酮舒巴坦治療效果進行比較，旨在為多重耐藥鮑曼不動桿菌臨床治療提供參考意見。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月～2020 年4 月我院收治的108 例多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者進行研究。納入標準：患者臨床診斷標準均符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[1]，經合格呼吸道標本細菌培養確診，有確切的肺炎感染癥狀，患者均簽署知情同意書，研究經醫院醫學倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重心肝腎功能不全、凝血功能異常、免疫功能障礙及惡性腫瘤疾病，合并其他病原菌感染，對研究藥物有禁忌證者。按照隨機數字表法將患者分為對照組與研究組，每組各54例。對照組中男28 例，女26 例，年齡55 ～76 歲，平均（62.3±3.6）歲，合并疾病包括心血管病22 例、糖尿病18 例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）14 例；研究組中男31 例，女23 例，年齡53 ～77 歲，平均（62.5±3.4）歲，合并疾病包括心血管病25 例、糖尿病14 例、COPD 15 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予以吸氧、鎮咳、祛痰、維持水與電解質平衡等治療。對照組予以頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，H20020597）靜脈滴注治療，將2g 頭孢哌酮舒巴坦溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液，每隔6h 輸注一次。研究組在此基礎上聯合替加環素（正大天晴藥業集團有限公司，H20133044）靜脈滴注治療，首次劑量為100mg 替加環素溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，隨后以50mg替加環素溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注維持治療。兩組患者均持續治療14d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）參考王凱歌等發表的文獻[3]評估兩組治療效果：治愈指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀均完全消失，肺部影像學及血液指標均恢復至正常；顯效指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀均顯著改善，肺部影像學顯示仍有少量殘余，血液指標均正常；好轉指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀，肺部影像學以及血液指標均較前有不同程度改善；無效指臨床癥狀、肺部影像學及血液指標均未見改善或較前加重。總有效率=（治愈例數+顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。（2）根據細菌培養結果評估兩組細菌清除率[4]：清除指經治療后合格樣本細菌培養顯示無病原菌生長；假定清除指經治療后患者臨床感染癥狀顯著改善，但未采集到合格樣本；替換指經治療后細菌培養顯示原病原菌已被清除，發現新病原菌，但無臨床癥狀；未清除指治療后原病原菌依然存在；細菌總清除率=（清除例數+假定清除例數）/ 總例數×100%。（3）比較兩組肺部啰音消失時間及體溫恢復至正常時間。（4）比較兩組治療前后白細胞計數（WBC）、C 反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）等指標。（5）比較兩組治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

研究組患者治療總有效率為98.15%（53/54），顯著高于對照組的87.04%（47/54），差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者細菌總清除率比較

研究組和對照組患者細菌總清除率分別為96.30%（52/54）和85.18%（46/54），兩組比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

表2 兩組患者細菌總清除率比較[n（%）]

2.3 兩組患者臨床癥狀改善時間比較

研究組患者肺部啰音消失與體溫恢復至正常時間均顯著短于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床癥狀改善時間比較，d）

表3 兩組患者臨床癥狀改善時間比較，d）

組別 n 肺部啰音消失時間 體溫恢復至正常時間對照組 54 7.13±2.10 6.11±1.15研究組 54 6.35±1.73 5.52±1.02 t 2.107 2.821 P 0.019 0.003

2.4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

兩組治療前WBC、CRP 及PCT 指標比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組治療后WBC、CRP 及PCT 均低于治療前（P ＜0.05），研究組患者WBC、CRP 及PCT 顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

表4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

注：與對照組治療前比較，#P ＞0.05，與對照組治療后比較，*P ＜0.05

組別 n WBC（×109/L） CRP（mg/L） PCT（g/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 54 12.40±2.01 8.90±1.52 10.206 ＜0.05 55.33±7.42 11.44±2.20 41.674 ＜0.05 2.12±0.31 0.44±0.11 37.531 ＜0.05研究組 54 12.30±2.12# 5.88±1.72* 17.281 ＜0.05 55.00±7.70# 4.90±1.04* 47.383 ＜0.05 2.10±0.33# 0.25±0.07* 40.299 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

研究組出現1 例皮疹，對照組出現1 例頭痛及1 例頭暈，兩組治療期間不良反應發生率（1.85%vs.3.70%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.343，P=0.558 ＞0.05）。

3 討論

舒巴坦屬于不可逆性β 內酰胺酶抑制劑，其不僅能與不動桿菌青霉素結合蛋白2a 結合，發揮殺菌作用，同時還能抑制多種β 內酰胺酶[5]。有研究發現，單用舒巴坦具有較高耐藥率，因此β 內酰胺與舒巴坦組成的復合制劑已逐漸成為臨床治療鮑曼不動桿菌的主要方案之一[6]。替加環素是一種新型的米諾環素類抗菌藥物，其抗菌作用機制類似于四環素類抗菌藥物，通過與細菌核糖體30s 亞基中的A 位點相結合，阻滯蛋白質生成，進而起到抑制細菌增殖的作用[7]。替加環素自上市以來，其在抗感染治療方面具有獨特優勢，廣泛用于腹腔復雜感染、社區獲得性肺炎及軟組織感染，尤其是對多重或泛耐藥的鮑曼不動桿菌抗菌療效顯著[8-10]。然而有研究證實，替加環素長期單獨應用會增加耐藥菌株風險，其機制可能與plsC 基因與AdeABC 外排泵基因高表達相關[11]。因此，臨床治療多重耐藥菌感染時需避免單獨使用替加環素。臨床治療多重耐藥鮑曼不動桿菌過程中，單一使用抗菌藥物療效不盡滿意，且耐藥發生風險明顯升高[12-13]。而采用不同作用機制的抗菌藥物聯合使用目前被認為是臨床治療多重耐藥鮑曼不動桿菌的最優方案[14]。

有試驗報道，替加環素聯合舒巴坦復合制劑治療肺炎具有較好協調作用[15]。本研究將頭孢哌酮舒巴坦與替加環素聯用，并與單用頭孢哌酮舒巴坦治療患者進行比較，結果顯示，研究組患者治療總有效率、細菌總清除率、肺部啰音消失時間及體溫恢復正常時間等臨床癥狀改善均顯著高于對照組（P ＜0.05），兩組治療后WBC、CRP 及PCT 均低于治療前（P ＜0.05），研究組患者顯著低于對照組（P ＜0.05），但兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），上述結果提示替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎具有較高優勢，其與既往研究報道相一致[16]。

綜上所述，聯合頭孢哌酮舒巴坦與替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎療效和安全性均較高，可有效降低機體炎癥反應，縮短臨床癥狀改善時間。但本研究仍有局限性，如納入研究樣本量和研究中心偏少，無法完全排除統計學偏倚帶來的影響，下一步將擴大研究中心及研究患者數量進行深入研究。