早產兒先天性巨細胞病毒感染近期臨床預后

吳洛誠 蔡文紅

福建省婦幼保健院新生兒科，福建福州 350001

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常見的先天性感染源，先天性CMV（cCMV）感染是指生后21d 內從新生兒尿液標本分離到CMV 者[1]，感染比例可占全球所有活產嬰兒的0.7%[1-4]。其中，10%～15%為癥狀性CMV 感染[5]，可導致宮內生長受限、血小板減少、視覺系統損害、聽覺系統損害、膽汁淤積、腦室增寬、肺部感染、腸道炎癥改變等，造成永久性聽力受損及神經、生長發育遲滯等嚴重的不良后果[6]。目前國內外研究對象以足月兒為主，針對早產兒cCMV 感染的研究較少。本研究對福建省婦幼保健院cCMV 感染早產兒的臨床資料進行1 ∶2 配比病例對照研究回顧性分析，總結cCMV 感染早產兒的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過隨機整群抽樣方法抽取福建省婦幼保健院2015 年12 月～2018 年12 月收治的4286 例早產兒，54 例確診CMV 感染，其中40 例確診為cCMV 感染，將其納入病例組。CMV 感染診斷均符合第5 版實用新生兒學制定的診斷標準[1]，即出生后3 周內通過PCR 法對早產兒的唾液或尿液樣本檢測CMV-DNA，且經病毒學、血清學檢查確診，所有早產兒入組時發生巨細胞病毒感染的日齡＜21d。

選取同期來源于同一醫院非cCMV 感染早產兒作為對照組。按1∶2配對，配比條件為胎齡（±7d）、出生體重（±100g），若有多個符合條件早產兒，選取入院日期最接近者，共80 例早產兒納入對照組。對照組均經病毒學、血清學檢查排查CMV 感染。

病例組及對照組均排除合并先天性心臟病等其他先天性疾病、免疫缺陷或移植新生兒。

1.2 方法

采用自制調查表，問卷調查質量控制由專門培訓的調查員記錄孕婦住院病歷和早產兒出生記錄，并由隨訪員進行電話隨訪，隨訪時使用統一語言指導填寫問卷。簽署知情同意書后當場填寫及收回問卷，共發放120 份問卷，有效問卷回收率為100%，該問卷Cronbach's α 系數為0.859。記錄內容包括：（1）早產兒基本情況。性別、胎齡、出生體重；（2）早產兒臨床資料。肺炎、早發敗血癥、晚發敗血癥、早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少、肝功能損害、膽汁淤積、喂養不耐受、胃食管反流、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、腦室增寬、聽力損害等發生情況；（3）隨訪內容。聽力損害、神經發育遲滯、生長發育遲滯等；（5）癥狀分度參照2017 年發表在《Lancet Infectious Diseases》上Rawlinson WD 等[5]的綜述，輕度癥狀指僅有1 ～2 個孤立和輕微的cCMV 感染相關癥狀。中、重度癥狀指存在血小板減少、肝脾腫大、發育遲緩、肝炎、肺炎、神經系統癥狀中2 個及以上；（5）根據不同病毒拷貝情況＜3.5×104、≥3.5×104且＜5×104、≥5×104比較CMV 感染早產兒的不良臨床預后率。

1.3 統計學分析

采用SPSS21.0 統計學軟件對數據進行分析處理；對所有連續測量數據進行正態性檢驗，并確認其正態分布。計數資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 精確概率法；計量資料以（）表示，采用t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患兒在性別、胎齡、出生體重方面比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組臨床癥狀比較

病例組在早發敗血癥、血小板減少、喂養不耐受、腦室增寬、聽力損害方面與對照組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。其中，病例組更易出現中、重度癥狀，對照組更易出現輕度癥狀（P ＜0.05），見表3。

表1 兩組患兒一般資料比較[n（%）]

表2 兩組各系統癥狀比較[n（%）]

表3 兩組臨床癥狀分度比較[n（%）]

2.3 兩組1歲時臨床預后比較

病例組與對照組比較，病例組聽力損害、神經發育遲滯、生長發育遲滯合計發生率較對照組高，不良臨床預后顯著增加（P ＜0.05），見表4。病例組臨床預后，有中、重度癥狀的感染患兒未發現產生不良臨床預后（P ＞0.05）；但按照病毒載量分層，并未發現病毒載量與不良臨床預后之間存在關聯性，見表5。

表4 兩組早產兒1歲時臨床預后比較[n（%）]

3 討論

CMV 是一種常見的致病因子，在免疫力正常人群中多表現為無癥狀感染，但其存在于感染者的血液、尿液等體液中，并可通過血液、垂直傳播等多種途徑傳播，而通過母體血液，甚至乳汁等傳播，使新生兒成為CMV 感染的高發人群。針對有癥狀cCMV感染兒童的長期臨床預后進行的研究報道，患兒總體后遺癥發生率為35%～100%[7-8]。CMV 一旦侵入人體，則終身存在機體中，免疫系統不成熟的個體傾向出現明顯的癥狀，因此早產兒更易獲得先天性癥狀性CMV 感染。本中心研究數據顯示，cCMV 感染在早產兒中發病率為0.93%（40/4286），略高于全球新生兒cCMV 發病率；但與一般新生兒的低癥狀性發生率不同，這些感染的早產兒中有80%（32/40）患兒出現不同程度癥狀。因此，早期識別癥狀、并診斷對于早產兒尤為重要。目前早期診斷主要是通過新生兒篩查（如查血尿CMV 抗體或DNA）來確定。

3.1 近期臨床預后

cCMV 感染是宮內感染的主要病原體之一，可以引發新生兒各系統炎癥級聯反應、導致新生兒多系統損害。而早產兒由于各系統發育不健全，更容易罹患各系統疾病。但針對早產兒這一特定人群方面的CMV 感染研究極少。本研究比較cCMV 感染早產兒與非cCMV 感染早產兒各系統損害的發病情況后發現，cCMV 感染早產兒更容易出現多系統損害。主要由以下幾個方面構成。

既往研究顯示，cCMV 感染可能在通過內耳血行傳播、誘導耳蝸的持續炎癥、減少螺旋神經節細胞數量，從而導致聽力下降[9]。有22%～65%的有癥狀cCMV 的嬰兒會出現持遲發性、進行性感音神經性耳聾（SNHL），癥狀性cCMV 感染患兒較非癥狀性感染患兒更容易出現雙側性聽力損害[10]，且患兒聽力受損嚴重程度可能與CMV 載量密切相關[11]。本研究結果顯示，cCMV 感染早產兒與非cCMV 感染早產兒在聽力損害方面比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。本中心根據病毒載量及患兒臨床癥狀嚴重程度，針對嚴重cCMV 感染的早產兒進行積極抗病毒治療，可能影響其臨床預后；且本研究樣本量較小、導致使研究偏移較大、隨訪時間尚短，并不能完全排除其相關性。

由于早產兒肺發育不成熟，BPD 成為了早產兒呼吸系統常見病。cCMV 更容易引起宮內感染、引發炎癥反應，在BPD 的發病中起了至關重要的作用，但本研究中未見明顯統計差異，可能與樣本量較小有關。

早產是新生兒早發敗血癥最重要的危險因素[12]，而由于CMV 所致的炎癥反應及免疫病理，可能發生協同作用、進一步增加早產兒罹患敗血癥的風險，但具體的致病機制有待進一步研究。

CMV 感染與全身各系統炎癥反應息息相關，可能導致各系統不同程度損壞。CMV 感染患兒的神經系統病變概率明顯升高，與患兒不良臨床預后密切相關[13]。CMV 感染患兒罹患血小板減少、肝脾腫大、視網膜病變、胃腸道炎癥及NEC 等風險也顯著增加。本研究結果顯示，cCMV 感染的早產兒較非cCMV 感染早產兒更易出現早發敗血癥、聽力損害、腦室增寬、血小板減少、喂養不耐受（P ＜0.05）。本研究未觀察到病例組與對照組在肝功能損害、膽汁淤積、胃食管反流等方面的差異性，考慮與本中心早期干預（予更昔洛韋抗病毒治療）、緩解一部分嚴重損害有關。

表5 病例組的不良臨床預后發生率比較

3.2 臨床預后

cCMV 感染早產兒更容易產生包括神經發育遲滯、生長發育遲滯、聽力損害等方面嚴重不良臨床預后[14-15]。盡管本中心針對有中、重度癥狀的cCMV 感染早產兒已進行早期干預，但相比輕癥及無癥狀患兒未發現更容易出現不良臨床預后，可能與樣本量較小有關，因此針對有中、重度癥狀的cCMV 感染早產兒應做到早診斷、早治療、盡量減少嚴重后遺癥的發生。

本研究表明，cCMV 感染的早產兒在癥狀及臨床預后方面與未感染早產兒有明顯差異。有癥狀、尤其是有中重度癥狀的早產兒需要進行早期干預，以期減少嚴重后遺癥的發生。新生兒、尤其是早產兒cCMV 感染臨床表現多樣、無特異性，當初次篩查CMV-IgM 或CMV-DNA 陰性時不能完全排除CMV 感染，且臨床表現上高度懷疑巨細胞病毒感染的患兒，應多次復查CMV 相關指標以提高陽性率，并盡早對癥治療。

本研究系單中心研究，納入cCMV 感染的早產兒，樣本量偏小，故采用1 ∶2 配對的病例對照研究，存在一定程度的選擇偏倚。回顧性研究存在回憶偏倚。隨訪過程存在失訪。期待大樣本、多中心研究進一步明確cCMV 與早產兒多系統損害及臨床預后之間的關系。