常見肝癌預(yù)后預(yù)測模型的分析與比較

綜述 審校

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大常見癌癥，占所有癌癥病例的7%左右［1］。根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，HCC 高居我國癌癥死亡原因的第三位［2］。盡管在早期檢查及治療方面已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步，但是最新統(tǒng)計表明，全球肝癌死亡率為8.2%，遠(yuǎn)高于肝癌的發(fā)生率4.7%［3］，提示肝癌的預(yù)后較差。HCC患者的治療及預(yù)后除了依賴于患者自身的腫瘤負(fù)荷之外，更依賴患者的病因、肝臟功能儲備情況及患者自身存在的個體差異。目前世界各地提出多個肝癌預(yù)后的預(yù)測模型，但是各個模型在肝癌預(yù)后判斷方面的價值尚無統(tǒng)一定論，僅BCLC 分期系統(tǒng)明確提出各個分期的治療方案。因此，分析這些預(yù)后模型對肝癌預(yù)后判斷及治療指導(dǎo)的價值至關(guān)重要。本綜述的目的是分析比較當(dāng)前較為常見的8種預(yù)后預(yù)測模型（Okuda、TNM8、BCLC、JIS、CUPI、CLIP、GRETCH、CIS）的優(yōu)缺點，為今后的臨床及科學(xué)研究提供新思路。

1 當(dāng)前模型的基本情況

臨床較為常用的預(yù)后預(yù)測模型主要有以下8種，首先簡述模型的構(gòu)建及當(dāng)前文獻(xiàn)報道模型的驗證結(jié)果。

1.1 Okuda系統(tǒng)

Okuda系統(tǒng)于1984年提出［4］，是第一個將腫瘤因素與肝臟功能儲備相結(jié)合的系統(tǒng)。該系統(tǒng)基于在日本機構(gòu)治療的600例HCC患者的回顧性隊列，根據(jù)腹水、腫瘤大小、血清白蛋白和血清膽紅素，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。隨后該團(tuán)隊在850 例HCC 患者中驗證了Okuda系統(tǒng)［5］。Baek等［6］前瞻性納入201例應(yīng)用索拉非尼治療的晚期HCC 患者，認(rèn)為Okuda 系統(tǒng)可以更好地預(yù)測治療失敗或死亡的風(fēng)險，對采用索拉非尼治療的晚期HCC患者的分層是有益的。但是有研究認(rèn)為該分期系統(tǒng)的預(yù)測效果較差。Huang等［7］回顧性納入1991年至1995年臺灣地區(qū)4 個中心599 例HCC肝切除患者，發(fā)現(xiàn)Okuda評分為Ⅰ期和Ⅱ期患者的中位生存期分別為50.5個月和27.6個月（P=0.19），認(rèn)為Okuda無法預(yù)測這些患者的預(yù)后。

1.2 TNM分期

TNM分期系統(tǒng)是由美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）制定的，自1977年第1 版出版以來每6～8年更新一次，2018年TNM 第8 版分期系統(tǒng)開始被廣泛應(yīng)用［8］，TNM8 分期系統(tǒng)將舊版的T1 期分成T1a 期和T1b 期，T1a 期指單發(fā)腫瘤直徑≤2 cm，T1b期指單發(fā)腫瘤直徑＞2 cm且無血管侵犯；T2期包括單發(fā)腫瘤直徑＞2 cm且伴有血管侵犯，或多個腫瘤，最大直徑不超過5 cm；T3 期與舊版的T3a 期相同；將舊版的T3b 期（即腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈主要分支）與舊版的T4 期合并成新版的T4期；同時增加了腫瘤的組織學(xué)分級，對腫瘤的影像學(xué)和病理學(xué)描述都有了明確的規(guī)定，又將評價肝功能的指標(biāo)和甲胎蛋白（AFP）作為肝癌的預(yù)后指標(biāo)。Kamarajah 等［9］回顧性納入1998年至2013年8 918 例HCC 患者，發(fā)現(xiàn)TNM 第8 版的C 指數(shù)為0.60，高于舊版的0.59；同時發(fā)現(xiàn)有血管侵犯的＞2 cm 單發(fā)腫瘤的生存率優(yōu)于＜5 cm多發(fā)性腫瘤（中位生存期未達(dá)到vs.57個月，P＜0.000 1）。對于≤5 cm的多發(fā)性腫瘤，有血管侵犯的患者比無血管侵犯的患者生存率更差（中位生存期42 個月vs.50 個月，P＜0.001）。Huang 等［10］回顧性納入2009年1月至2013年3月接受肝切除術(shù)的509例AFP陰性HCC患者，發(fā)現(xiàn)預(yù)測總生存率上TNM第8版的C指數(shù)為0.632，優(yōu)于BCLC分期的0.553 及JIS 評分的0.557；同時在預(yù)測無復(fù)發(fā)生存率方面，TNM8 的C 指數(shù)為0.608，優(yōu)于BCLC 分期的0.554 及JIS 評分的0.551。然而有研究表明TMN第8 版分期系統(tǒng)的預(yù)測能力小于TNM7 分期系統(tǒng)，Park等［11］回顧性納入2008年1月至2012年12月行肝癌切除的1 008 例患者，發(fā)現(xiàn)預(yù)測2年無復(fù)發(fā)生存率方面TNM 第8 版的AUC 為0.690 低于TNM 第7 版的0.693；同樣，預(yù)測2年總生存率方面，TNM 第8 版的AUC為0.765，低于TNM第8版的0.770。

1.3 BCLC分期

巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)于1999年提出［12］，該系統(tǒng)由患者行為狀態(tài)、腫瘤狀態(tài)、肝功能狀態(tài)、Okuda分期組成。臨床分期分成早期、中期、晚期和終末期4 類，早期又分成4 個亞組；2003年增加了極早期；2008年不再將Okuda 分期作為分期標(biāo)準(zhǔn)，并且明確了索拉非尼是進(jìn)展期（C 期）的一線治療方案；目前BCLC 分期系統(tǒng)被美國肝病研究協(xié)會、美國胃腸病學(xué)協(xié)會、歐洲肝病研究協(xié)會和歐洲癌癥研究與治療組織認(rèn)可為HCC 管理的標(biāo)準(zhǔn)體系。但是，Tannus 等［13］回顧性納入2000年至2012年的247 例HCC患者，發(fā)現(xiàn)BCLC分期系統(tǒng)的生存預(yù)測能力低于其他評價系統(tǒng)。Chen等［14］回顧性納入2008年9月至2010年6月220 例保守治療的乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的HCC患者，發(fā)現(xiàn)BCLC分期系統(tǒng)預(yù)測3個月及6個月生存率方面AUC值明顯低于其他經(jīng)典模型。

1.4 JIS評分

日本綜合分期評分（JIS 評分）是Kudo 等［15］在2003年提出的，該系統(tǒng)來源于日本的兩家機構(gòu)接受治療的722例HCC患者，該系統(tǒng)將Child-Pugh分級與TNM分級相結(jié)合，根據(jù)綜合得分將患者分為6組。該研究小組于2004年回顧性納入5 個機構(gòu)的4 525 例HCC 患者，對JIS評分進(jìn)行了外部驗證［16］，發(fā)現(xiàn)JIS 評分可用于正確識別早期、中期和晚期HCC 的患者亞群。Chung 等［17］回顧性納入1999年1月至2001年12月入院的290 例HCC 患者，發(fā)現(xiàn)JIS 評分為早期診斷并接受根治性治療的日本HCC患者提供了最佳的預(yù)后分層。Zhang 等［18］回顧性納入2004年1月1日至2007年12月31日期間接受非手術(shù)治療的196例HCC患者，發(fā)現(xiàn)JIS對預(yù)測生存結(jié)果沒有幫助。

1.5 CUPI評分

中國大學(xué)預(yù)后指數(shù)（CUPI）是2002年由一個香港小組提出的［19］，該小組前瞻性納入926 例HCC 患者，通過分析TNM 分期和患者癥狀、血清膽紅素、腹水、血清ALP、血清AFP 等因素，將患者分為低、中、高風(fēng)險3 組。2011年該小組通過納入595 例HBV 感染為主的HCC 患者對CUPI 系統(tǒng)進(jìn)行了外部驗證［20］。Li等［21］回顧性納入2008年11月至2010年4月208例晚期不能接受局部治療HCC患者，發(fā)現(xiàn)CUPI是預(yù)測總生存率和3個月生存率的首選評分系統(tǒng)，應(yīng)該作為晚期HCC患者臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)。Kang等［22］回顧性納入142 例在HBV 流行地區(qū)被診斷為HCC 的患者，認(rèn)為CUPI 是預(yù)測HCC 預(yù)后最有力的分期系統(tǒng)。Zhang 等［18］回顧性納入2004年1月1日至2007年12月31日期間接受非手術(shù)治療的196 例HCC 患者，認(rèn)為在乙型肝炎為主要病因的HCC 患者中CUPI 是預(yù)測不可切除性HCC患者生存的最合適的分期系統(tǒng)。

1.6 CLIP評分

CLIP評分是意大利團(tuán)隊在1998年通過回顧性納入435名HCC患者的研究提出的［23］，該模型合并了4個變量（Child-Pugh分級、腫瘤形態(tài)、血清AFP水平和門靜脈血栓形成），并對每個協(xié)變量進(jìn)行線性評分（0/1/2），共分為7 組。2000年該小組前瞻性納入196 例HCC 患者，對CLIP 評分進(jìn)行了外部驗證，證實了CLIP 評分比Okuda 評分具有更強的生存預(yù)測能力［24］。Levy 等［25］回顧性納入1994年10月至1998年12月257例HCC患者，發(fā)現(xiàn)CLIP 0期比Okuda 1期能更準(zhǔn)確地定義預(yù)后良好的HCC患者。Noda等［26］回顧性納入42例HCC患者（腫瘤直徑＞10 cm），發(fā)現(xiàn)CLIP評分＜2的患者比CLIP評分＞2的患者預(yù)后較好，認(rèn)為CLIP評分系統(tǒng)是對大肝癌患者（腫瘤直徑＞10 cm）進(jìn)行分級和預(yù)測術(shù)后預(yù)后的最佳方法。Veeravich 等［27］回顧性研究900 例HCC 患者，認(rèn)為CLIP 評分預(yù)測死亡率和復(fù)發(fā)率更準(zhǔn)確。Chen等［14］回顧性納入2008年9月至2010年6月220 例經(jīng)保守治療的HBV 相關(guān)的HCC患者，發(fā)現(xiàn)CLIP預(yù)測3個月及6個月生存期方面明顯優(yōu)于其他預(yù)測模型。但是有研究表明CLIP評分的預(yù)測效能較差，Cillo 等［28］回顧性納入1990年至1999年187 例行手術(shù)或消融的HCC 患者，發(fā)現(xiàn)CLIP與患者死亡率沒有很好的相關(guān)性。Samawi等［29］回顧性納入2008年1月1日至2015年6月30日兩個癌癥中心的681例應(yīng)用索拉非尼治療的HCC在患者，發(fā)現(xiàn)CLIP不足以預(yù)測索拉非尼治療的HCC患者的生存期。

1.7 GRETCH系統(tǒng)

GRETCH 系統(tǒng)于1999年提出［30］，由歐洲24 個醫(yī)學(xué)中心前瞻性納入761名HCC患者，系統(tǒng)含有KPS評分、血清膽紅素、血清ALP、血清AFP和門靜脈栓塞5個因素，將患者分為3 個風(fēng)險組。Giannini 等［31］回顧性納入了81例HCV合并肝硬化的HCC患者，結(jié)果顯示無論1年生存率還是3年生存率，GRETCH 系統(tǒng)的不同風(fēng)險組之間均有顯著差異。但是有文獻(xiàn)報道GRETCH 系統(tǒng)不能預(yù)測HCC 患者的預(yù)后，Cammà等［32］回顧性納入406例合并肝硬化的HCC患者，認(rèn)為GRETCH系統(tǒng)對HCC患者預(yù)后的預(yù)測能力較差。

1.8 CIS系統(tǒng)

中國綜合得分（CIS）2010年提出［33］，通過回顧性納入1999年至2003年220 例非根性治療的HCC 患者，使用Cox 風(fēng)險比例回歸確定了三個預(yù)后因素（TNM分期、血清AFP和Child-Pugh 分級），根據(jù)三個協(xié)變量的得分總和，將患者分為6組。Shao等［34］回顧性納入157 例HCC 患者，發(fā)現(xiàn)CIS 評分為2 的患者的生存率高于CIS 評分為1 的患者，CIS 評分系統(tǒng)可以預(yù)測患者的生存期。但是有研究表明CIS 系統(tǒng)不能預(yù)測患者的預(yù)后，Zhang等［18］回顧性納入2004年1月1日至2007年12月31日期間接受非手術(shù)治療的196例HCC患者，認(rèn)為CIS在該特定隊列患者中不能很好地預(yù)測生存率。

2 模型的最佳應(yīng)用人群及局限性

根據(jù)對各個模型的分析，不難發(fā)現(xiàn)早期模型的建立并沒有遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)進(jìn)行評價，但是隨著模型的實踐應(yīng)用，后續(xù)得到了不同的驗證，使得這一類模型成為常見的經(jīng)典預(yù)后預(yù)測模型。近年來，大多數(shù)新建模型的適用人群較為局限，未被廣泛驗證，所以本研究未納入這部分文獻(xiàn)（表1，表2）。

表1 各個分期系統(tǒng)納入的因素

表2 各個模型最佳適用人群及主要局限性

Okuda 系統(tǒng)適用于預(yù)測晚期HCC 患者的生存，Okuda評分為Ⅰ及Ⅱ期的患者預(yù)后無明顯差異；同時該模型的主要問題為腫瘤擴展的界定，考慮到影像技術(shù)的發(fā)展，原有“≤或＞肝臟的50%”的表述過于粗糙；此外，該系統(tǒng)不包括血管侵犯程度或肝外轉(zhuǎn)移程度等影響患者預(yù)后的變量。

TNM 第8版分期系統(tǒng)主要應(yīng)用于早期HCC 患者術(shù)后預(yù)測；TNM 第8 版加入了腫瘤的組織學(xué)分級，對腫瘤的影像學(xué)和病理學(xué)描述都有了明確的規(guī)定，又將評價肝功能的指標(biāo)和AFP 作為肝癌的預(yù)后指標(biāo)，但是仍需多中心大樣本驗證。

BCLC 分期系統(tǒng)可以作為保守治療及手術(shù)切除治療患者的生存預(yù)測模型，主要用來預(yù)測非手術(shù)治療患者的長期預(yù)后，其短期預(yù)后預(yù)測效果不如其他經(jīng)典模型；同時該系統(tǒng)的主要缺點是對各個時期的治療選擇存在爭議，如不建議伴有大血管侵犯的HCC 患者進(jìn)行手術(shù)治療，但是有研究表明這部分患者術(shù)后總體生存期良好［35］；不建議門脈高壓（CSPH）患者手術(shù)治療，但是有報道這部分患者手術(shù)后的短期與長期預(yù)后良好［36］。

JIS評分更適用于早期接受手術(shù)的患者的生存預(yù)測，對非手術(shù)患者的預(yù)測效果較差。該模型沒有考慮HCC 患者特異的指標(biāo)AFP，同時所納入的人群多為亞洲人，仍需要大樣本多中心驗證其準(zhǔn)確性。

CUPI 模型主要用來預(yù)測未經(jīng)手術(shù)治療的HBV相關(guān)的HCC 患者的預(yù)后，對手術(shù)切除患者的預(yù)后預(yù)測少有報道，同時沒有丙型肝炎病毒（HCV）感染占主導(dǎo)地位或有酗酒史的西方人群驗證。

CLIP模型主要用于預(yù)測經(jīng)手術(shù)治療患者的生存期及復(fù)發(fā)率，尤其適用于大肝癌患者（腫瘤直徑＞10 cm）的術(shù)后預(yù)測，但是對非手術(shù)治療的患者的預(yù)測效果較差。該模型的主要局限性在于對腫瘤形態(tài)的評估，沒有量化的腫瘤大小。

GRETCH系統(tǒng)主要用來預(yù)測HCV相關(guān)的HCC患者的預(yù)后，對其他病因引起的HCC 患者預(yù)測的報道較少。該系統(tǒng)的主要問題是沒有納入腫瘤學(xué)特征（大小及數(shù)量），同時門靜脈血栓檢查是通過超聲確定，與其他影像學(xué)方法相比，其準(zhǔn)確性存在問題。

CIS 評分主要應(yīng)用于非手術(shù)HCC 患者的預(yù)后預(yù)測，對經(jīng)手術(shù)治療患者的預(yù)測較少報道。同時該系統(tǒng)的人群主要為中國人，對以HCV 及酒精為主要致病因素的西方人群的預(yù)測有待于驗證。該系統(tǒng)的主要缺點是沒有考慮門脈血栓等因素，同時作為2010年提出的評分系統(tǒng)，相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，仍需多中心大樣本驗證。

但是，這些模型均沒有考慮到腫瘤的位置或其鄰近的主要血管，這些因素均影響治療的選擇和腫瘤的進(jìn)展。同時這些模型均沒有考慮患者的病因（HBV感染、HCV感染、酒精和脂肪肝）。多項研究表明，HCV感染導(dǎo)致的HCC患者或酒精性肝病導(dǎo)致的HCC患者的預(yù)后比HBV感染的HCC患者預(yù)后差［37-38］，這是因為HBV感染的HCC患者通常比HCV感染或酒精性肝病患者具有更好的肝臟功能儲備［39］。

3 展望

近些年經(jīng)典模型常被用來與新建模型作比較，無一例外所有經(jīng)典模型都是失敗的一方，不可否認(rèn)的是經(jīng)典模型有不足之處，但是那些在對比中勝出的模型并沒有受到人們的認(rèn)可。主要問題為數(shù)據(jù)的偏倚及建模的不嚴(yán)謹(jǐn)導(dǎo)致了模型的局限性。那么如何建立一個適合HCC患者的預(yù)后預(yù)測模型呢？首先是研究對象：納入模型的數(shù)據(jù)最好是隨機對照試驗、注冊數(shù)據(jù)或前瞻性隊列研究、病例隊列研究，盡量保證納入與排除標(biāo)準(zhǔn)或研究對象的招募策略，使納入對象可以代表預(yù)期的目標(biāo)人群。其次是預(yù)測因子的分析：保證預(yù)測因子的定義和評估對所有研究對象一致；同時要明確該模型納入的所有預(yù)測因子有統(tǒng)計學(xué)意義。再次是統(tǒng)計分析方法：病例數(shù)應(yīng)該大于候選因子的20倍，這樣才能保證足夠的樣本量；同時盡量保證數(shù)據(jù)的完整性，盡量不要刪減病例數(shù)，可以進(jìn)行多重插補。這樣能最大限度地降低數(shù)據(jù)的偏倚，從而使模型更具可行性。最后是模型的驗證：最好進(jìn)行內(nèi)部驗證及外部驗證，外部驗證最好為多中心。同時應(yīng)該對建立的模型進(jìn)行自我評價，可以利用荷蘭Wolff等［40］學(xué)者開發(fā)的針對個體的預(yù)后或診斷多因素預(yù)測模型研究的偏倚風(fēng)險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）進(jìn)行評價。

總之，由于HCC的異質(zhì)性，構(gòu)建適合于針對所有階段HCC 患者的細(xì)化的分期預(yù)后預(yù)測模型較為困難。構(gòu)建模型時，明確其所針對的HCC 患者群體也很重要。除了預(yù)測以外，指導(dǎo)治療也應(yīng)該是預(yù)后預(yù)測模型構(gòu)建的重要研究方向及最終目的。參與治療HCC 患者的臨床醫(yī)生應(yīng)該慎重使用當(dāng)前的預(yù)測模型，了解它們的特點和局限性，可以應(yīng)用上述方法構(gòu)建一個適用于HCC 患者的預(yù)后預(yù)測模型，從而優(yōu)化HCC患者的管理。