進展期胃癌新輔助化療期間伴急性上消化道出血患者的生存分析*

丁平安 張志棟 楊沛剛 田園 郭洪海 劉洋 王冬 李勇 趙群

胃癌是全球內常見的惡性腫瘤之一，而中國是胃癌高發國家，大部分患者就診時處于進展期，錯過最佳手術時機［1］。目前，針對進展期胃癌患者，其治療方法主要以手術聯合圍手術期化療為主，而新輔助化療在胃癌治療中扮演著越來越重要的角色，不僅可以使腫瘤原發灶與轉移灶降期，提高R0切除率，同時還可以改善患者預后，提高患者總生存時間（overall survival，OS）及無病生存時間（disease-free survival，DFS）［2-3］。近年來進展期胃癌進行術前新輔助治療逐漸被重視，然而關于新輔助化療期間出現上消化道出血相關并發癥的研究尚不多。本研究對河北醫科大學第四醫院自2015年1月至2017年1月行術前新輔助化療的476 例胃癌患者的臨床資料進行回顧性分析，比較新輔助化療期間出現急性上消化道出血（acute upper gastrointestinal bleeding，AUGB）患者與未出現AUGB 患者之間的臨床特點及預后的差異，并探討影響出現AUGB 胃癌患者預后的危險因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集河北醫科大學第四醫院自2015年1月至2017年1月行術前新輔助化療的476例胃癌患者。納入標準：1）術前經胃鏡咬檢病理確診為腺癌；2）術前CT影像學分期為T2～T3/N（+），T4/N（+/-）的進展期胃癌患者，同時能夠耐受化療治療；3）可獲得完整的臨床病理和隨訪資料；4）治療前未接受過其他任何抗腫瘤治療。排除標準：1）多灶性胃癌和殘胃癌；2）同時存在遠處臟器轉移的患者；3）無法耐受手術及化療治療的患者；4）同時合并其他腫瘤病史患者；5）治療期間同時規律使用其他刺激胃黏膜藥物或活血及抗凝藥物。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 根據既往國內外相關文獻研究結果，本研究中所有患者進行以氟尿嘧啶類為主的新輔助化療，根據Lauren 分型結果明確化療方案，Lauren分型為腸型者采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案；Lauren 分型為彌漫型及混合型者采用SOX（奧沙利鉑+替吉奧）方案［4-5］。

1.2.2 AUGB診斷 根據中國《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》中診斷標準［6］：患者在新輔助化療期間出現嘔血和黑便癥狀，伴或不伴頭暈、心悸、面色及眼結膜蒼白、心率增快、血壓持續降低、休克等周圍循環衰竭征象時，則可診斷為AUGB。

1.2.3 隨訪 所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年1月1日。隨訪工作主要通過電話、門診復查、住院檢查等方式進行。醫院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標志物檢查等。

1.3 統計學分析

數據利用SPSS 21.0 統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，獨立危險因素的分析采用二元Logistic回歸。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗，多因素生存分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

按照入組標準共納入476例進展期胃癌患者，其中新輔助化療期間出現AUGB 者35 例（7.35%），余441 例（92.65%）均未出現AUGB 相關并發癥。單因素分析結果顯示，患者腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學類型、Borrmann分型、浸潤深度cT分期、淋巴結cN分期、腫瘤cTNM分期、新輔助化療周期數、新輔助化療期間是否規律使用抑酸藥及胃黏膜保護劑均是胃癌新輔助化療期間出現AUGB 的危險因素（均P＜0.05）（表1）；Logistic多因素分析顯示，腫瘤浸潤深度cT分期為T4a～T4b 期（P=0.012）、腫瘤直徑≥5 cm（P=0.008）、腫瘤cTNM分期為ⅢA期～ⅢC期（P=0.021）、Borrmann分型為Ⅱ～Ⅲ型（P=0.024）均是新輔助化療期間發生AUGB的獨立危險因素，而新輔助化療期間規律使用抑酸藥及胃黏膜保護劑（P=0.021）是其保護性因素（表2）。

2.2 AUGB發生后治療方案

35例在新輔助化療期間出現AUGB的患者均先進行血容量補充，建立快速靜脈通道，補充生理鹽水或平衡液，若血紅蛋白＜70 g/L則靜脈輸注紅細胞等相關保守方法，其中止血成功者6例，失敗29例；止血失敗的29例患者中根據出血量、出血速度以及患者生命體征及生命狀況情況選擇下一步治療方案，其中選擇內鏡下止血者11例，成功止血者5例，失敗6例；選擇介入下血管造影栓塞術18例，成功止血者7例，失敗11例；經上述治療方案止血失敗的共17例患者最后均行剖腹探查手術止血（圖1）。35例患者中經相應止血治療后，其中繼續行化療者27例，余8例因術后營養狀況較差，體力較弱，ECOG評分＜60分，無法繼續后續化療，僅進行營養支持對癥治療。

2.3 生存預后分析

全組患者3年OS為65.13%，3年DFS為60.71%，其中出現AUGB者3年OS為48.57%，3年DFS為42.86%，而未出現AUGB者3年OS、DFS分別為66.44%、62.13%，兩組患者的3年OS、DFS差異均具有統計學意義（P=0.033、P=0.025）（圖2，3）。單因素分析顯示，腫瘤直徑、組織學類型、Borrmann分型、腫瘤浸潤深度cT分期、淋巴結轉移cN分期、腫瘤cTNM分期、Lauren分型、出現AUGB后是否繼續行化療治療是影響新輔助化療期間出現AUGB患者預后及復發的危險因素（均P＜0.05），同時患者年齡也是影響患者復發的危險因素（表3）；Cox比例風險模型多因素分析發現，腫瘤組織學類型為低分化-未分化型（P=0.004、P=0.008）、腫瘤cTNM分期為ⅢA～ⅢC期（P=0.002、P=0.013）和出現AUGB后未繼續行化療治療（P=0.003、P=0.005）均是影響其預后及復發的獨立危險因素（表4，5）。

表1 影響進展期胃癌新輔助化療期間發生AUGB的單因素分析 （例）

表2 影響進展期胃癌新輔助化療期間發生AUGB的Logistic多因素分析

圖3 進展期胃癌新輔助化療期間出現AUGB者與未出現AUGB者3年DFS曲線

表3 影響進展期胃癌伴AUGB患者的預后及復發的單因素分析

表3 影響進展期胃癌伴AUGB患者的預后及復發的單因素分析（續表3）

表4 影響進展期胃癌伴AUGB患者預后的Cox回歸多因素分析

表5 影響進展期胃癌伴AUGB患者復發的Cox回歸多因素分析

3 討論

目前，進展期胃癌的治療方法主要包括手術、圍手術期化療、放療、靶向藥物及免疫治療，其中圍手術期化療療效顯著，日益得到臨床醫師的重視和廣泛應用［7］。圍手術期化療又可分為術前新輔助化療及術后輔助化療，其中術前行新輔助化療已經成為進展期胃癌綜合治療的重要組成部分，現在也得到越來越多的關注，其地位也日趨重要。近十余年來，歐美、日韓等國學者及中國學者先后發表了進展期胃癌經過術前新輔助化療，有助于提高患者生存預后的臨床研究，諸如MAGIC［8］、FNCLCC&FFCD［9］和FLOT［10］、JCOG0405［11］、PRODIGY［12］、RESOLVE［13］等臨床研究，同時本中心也于2012年開展一項多中心、前瞻性、隨機對照研究［14］，其目的也是針對進展期胃癌圍手術期化療，尋找新輔助治療在局部進展期胃癌的價值，明確最佳的治療模式及方案。但是這些隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）研究中均未詳細記錄新輔助化療期間出現AUGB患者的處理及預后，出現相關并發癥后均按脫組處理繼而影響RCT研究結果，同時也未對此類患者臨床病理特征及預后進行亞組分析。因此在開展相關胃癌新輔助化療的RCT試驗時，如何規避此類AUGB高危患者將顯得尤為重要。

本研究回顧性分析476 例進行新輔助化療的進展期胃癌患者，新輔助化療期間出現AUGB 者35 例（7.35%），這與既往相關研究報道［15-16］一致。國內有研究［17］通過分析200 例胃腸道間質瘤患者的臨床病理特征發現，消化道出血的發生與腫瘤直徑大小關系密切，兩者之間呈正相關，這表明腫瘤直徑越大，其發生消化道出血的可能性更大。同時還有相關研究［18］通過分析70 例不同Siewert 分型的食管-胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）合并非手術相關AUGB 患者發現，合并上消化道出血的AEG患者的腫瘤浸潤深度以及臨床TNM分期均高于無消化道出血的AEG 患者，這說明AEG 患者出現非手術相關AUGB 可能與腫瘤浸潤深度及TNM分期密切相關。本研究中也得出與上述兩項研究相同的結論，通過對比發生AUGB的胃癌患者與未出現相關并發癥患者臨床病理特征發現，腫瘤浸潤深度cT分期為T4a～T4b期、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤cTNM 分期為ⅢA 期～ⅢC 期、Borrmann 分型為Ⅲ型均是新輔助化療期間發生AUGB 的獨立危險因素。進展期胃癌新輔助化療期間出現AUGB 發生原因可能為以下兩點：1）新輔助化療期間由于化療藥物對于部分腫瘤細胞不敏感，未能起到縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負荷的目的，從而使癌細胞不斷增殖，體積變大，潰瘍面積不斷增大及腫瘤浸潤深度不斷加深，從而導致癌灶易侵蝕胃周血管誘發AUGB；2）新輔助化療期間部分患者對化療藥物反應敏感，腫瘤組織退縮較為明顯，而退縮組織均為壞死組織，尤其對于腫瘤直徑較大、癌灶潰瘍較深的患者，壞死組織脫落，而新生的肉芽組織還無法修復創面，繼而胃腔分泌強酸性胃液腐蝕組織深層的血管導致AUGB 發生。因此對于腫瘤浸潤越深，臨床分期越晚，腫瘤直徑越大以及大體分型為潰瘍型的胃癌患者，新輔助化療期間出現AUGB的風險較高，因而治療期間此類患者需密切觀察血紅蛋白及大便潛血變化情況，做到動態監測；另外對于此類高危患者在條件允許的情況下可先行手術治療，術后行輔助化療，從而能夠避免新輔助化療期間AUGB的發生。同時本研究還發現，新輔助化療期間規律使用抑酸藥及胃黏膜保護劑則是其保護性因素，因此對于可能出現AUGB的高危患者在新輔助化療期間需長期、規律口服抑酸藥物以及胃黏膜保護劑，同時還需要注意盡量進食流食及半流食，這將可能降低進展期胃癌新輔助化療期間AUGB的發生。

韓國學者開展的PRODIGY［12］臨床研究報道顯示，接受術前新輔助化療+根治手術的進展期胃癌患者的3年DFS達66.3%，5年OS為60.4%，均高于直接手術+術后輔助化療組（分別為60.2%和55.6%）；另外一項研究［19］顯示，圍手術期化療組患者的5年OS 明顯高于單純手術組（36%vs.23%，P＜0.01），總生存期明顯延長（HR=0.75，P＜0.01）。以上研究均提示術前新輔助化療聯合手術可明顯改善胃癌患者的預后，但納入的患者為無上消化道出血的進展期胃癌患者。本研究中對所有患者根據新輔助化療期間有無發生AUGB 進行生存對比發現，發生AUGB 的患者3年OS 及DFS 均差于未發生患者，這提示出現AUGB將會影響患者生存預后，其原因可能有以下幾點：1）部分急性大出血的患者因止血治療無效而死亡；2）部分患者出現AUGB后禁食所致的營養不良、體質下降以及貧血等因素導致患者后續不能按療程接受抗腫瘤治療；3）在新輔助化療期間出現AUGB的患者可能因化療所致的骨髓抑制、粒細胞減低和一般體力狀態差等情況而不能耐受手術治療，繼而錯失最佳手術時間，導致病情進展。本研究中通過分析可能影響伴有AUGB患者預后的危險因素發現，腫瘤組織學類型為低分化-未分化型、腫瘤cTNM 分期為Ⅲ期和出血后未繼續接受抗腫瘤治療是影響其預后的獨立危險因素。本研究發現出現AUGB 后經相應治療方法止血成功后繼續行化療者的預后明顯高于單純對癥治療后未行化療者，這提示出現AUGB后是否繼續接受抗腫瘤治療將會直接影響患者預后，經止血治療后應積極改善患者營養狀況以及一般體力狀態，并后續接受根治性手術、化療等抗腫瘤治療。

綜上所述，進展期胃癌患者進行新輔助化療期間出現AUGB患者的腫瘤直徑更大、癌灶浸潤深度更深，同時癌灶大體形態多為潰瘍型，需引起臨床工作的重視；同時新輔助化療期間出現AUGB患者的預后差于未出血者，針對此類患者需積極行化療治療才可能延長此類患者生存期。