β-環糊精及其衍生物用作藥物載體的研究進展

李沁園 婁麗娜 龍曉露 楊羽 許艷玲

摘 要：環糊精與不同藥物包合可改變藥物的理化性質、增強穩定性、提高生物利用度、減少不良反應并改善藥理作用；將β-環糊精改性獲得的衍生物可增強藥物的抗腫瘤活性，減輕抗腫瘤藥物的細胞毒性，產生緩釋控釋作用。著重對近年來β-環糊精與抗生素、抗毒素、抗結核病藥形成的包合物及β-環糊精衍生物對多柔比星、喜樹堿、紫杉醇抗癌藥的研究進展進行綜述，為今后環糊精及其衍生物用作藥物載體，尤其是抗腫瘤藥物的使用，提供了參考依據。

關鍵詞：β-環糊精；包合物；抗腫瘤藥物；喜樹堿；緩釋控釋

基金項目：2018年天津農學院大學生創新創業訓練計劃項目“環糊精封孔介孔二氧化硅納米藥物載體的制備及其響應性研究”（201810061126）

1 環糊精及其衍生物概述

環糊精是一類具有錐形空心圓柱形結構的半天然環狀低聚寡糖，通常由許多鏈狀呈環形的葡萄糖單元組成，當單元分子數目為6、7、8時，分別稱為α-、β-和γ-環糊精，而β-環糊精因不具有毒性、價格低廉、容易獲取并可增強疏水性藥物溶解性的特點而被廣泛應用[1]。由于外部親水性較強，易吸引親水性分子，而內腔疏水性較強，可包裹疏水性分子的特點，環糊精常作為主體將各種具有疏水性質的分子包裹于空腔中，使分子對酸及淀粉酶的耐受性強，產生較好的熱穩定性且不易分解。很多藥物的水溶性差，性質不穩定，當β-環糊精與其形成包合物后，可改變藥物的某些物理、化學性質，例如溶解度提高、穩定性增強、生物利用度提高、不良反應減少等。另外，將不同官能團引入環糊精，能形成新的環糊精衍生物，承載藥物后可明顯延長藥物在體內的滯留時間、增強藥物的靶向性、提高生物利用度、改善藥物性質。下面對β-環糊精及其衍生物用作藥物載體，包合抗癌藥物、抗生素藥物等方面的應用進行闡述。

2 β-環糊精衍生物包合抗癌藥物的研究進展

通過對β-環糊精進行修飾，引入Fe3O4納米微球、葡聚糖-苯并咪唑納米凝膠、聚（N-異丙基丙烯酰胺）、超支化聚甘油等形成不同結構的復合物，使其應用于抗癌藥物，可增加聚合物的載藥量、增強水溶性、抑制腫瘤生長、減輕抗癌藥物的細胞毒性；能改變藥物在腫瘤部位的分布，實現藥物的緩釋控釋作用[2]。本研究將介紹近年來對多柔比星、喜樹堿、紫杉醇3種重要抗癌藥物的研究進展。

2.1 β-環糊精包合多柔比星的研究

多柔比星，也稱阿霉素，是一種廣譜抗惡性腫瘤藥，通過嵌入脫氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid，DNA）抑制核酸的合成，影響腫瘤細胞的生成。用β-環糊精包合Fe3O4納米微球形成包合物，將阿霉素裝入其中形成的載藥系統，可提高載藥量，在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放，在體外產生緩釋作用[3]；葡聚糖-苯并咪唑對pH具有響應性，在pH=7.4時，能負載抗腫瘤藥物阿霉素，在pH=5.3時，自動釋放。通過調節pH，可作為抗癌藥物的載體，接入β-環糊精形成超分子交聯的納米凝膠，可以負載阿霉素。阿霉素在pH=5.3時，可從藥物輸送系統中釋放80%，pH=7.4時，釋放效果明顯減弱至40%。這種納米凝膠產生的交聯作用可提高載體的穩定程度，增加載藥量，并且通過調節不同的pH對藥物起到緩釋作用[4]；聚（N-異丙基丙烯酰胺）由多個N-異丙基丙烯酰胺聚合而成，其表面既有疏水基團又有親水基團，且對溫度較為敏感，若在β-環糊精和偶氮苯包載阿霉素時引入聚（N-異丙基丙烯酰胺），形成的空心納米球可通過改變溫度控制阿霉素的釋放[5]。

2.2 β-環糊精包合喜樹堿的研究

喜樹堿是從喜樹中提取的生物堿，為植物類抗癌藥物，通過抑制核酸的合成來誘導腫瘤細胞凋亡，但具有毒副作用較大、穩定性較差的特點。環糊精聚合物通過包合喜樹堿，能提高其溶解性、穩定性和釋放速率，改善了藥物的釋放率，使累積釋放量占總載藥量的百分比增加[6]。合成負載喜樹堿的交聯羧甲基-β-環糊精/Fe3O4磁性納米復合物，在一定條件下，喜樹堿可從磁性納米載體中釋放并殺死癌細胞，還可減少對正常細胞的損傷[7]；將喜樹堿與金剛烷胺相連，再連接甲氧基-聚乙二醇-β-環糊精，形成包裹喜樹堿的大分子復合物甲氧基-聚乙二醇-β-環糊精/喜樹堿-金剛烷胺納米膠束，可以控制喜樹堿在腫瘤細胞中的釋放[8]；將羥基喜樹堿與β-環糊精-聚乙二醇結合形成β-環糊精-聚乙二醇-羥基喜樹堿聚合物，通過高滲透長滯留效應（Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR）改變聚合物在腫瘤部位的靶向分布，降低羥基喜樹堿的副作用，提高其水溶性和穩定性[2]；用羥丙基-β-環糊精包合羥基喜樹堿，可提高羥基喜樹堿的溶解度，使其在體外產生緩釋作用，其中，40%羥丙基-β-環糊精產生明顯的增溶現象，包合后的羥基喜樹堿在水中的溶解度可提高近200倍[9]。2.3 β-環糊精包合紫杉醇的研究

紫杉醇也稱紅豆杉醇，為應用廣泛的臨床一線抗癌藥物，但穩定性差，缺乏腫瘤靶向性，導致毒副作用較為嚴重。羥丙基-β-環糊精包合紫杉醇可明顯提高藥物的溶解度和穩定性；若將羧基化氧化石墨烯與羥丙基-β-環糊精復合，利用前者親水的性質和后者生物相容性較好的特點，包合紫杉醇形成納米復合微球，產生載藥量增加、生物活性及血液相容性好、對腫瘤的抑制作用明顯增強的良好效果[10]；β-環糊精與超支化聚甘油形成的共聚物可承載藥物紫杉醇，增加載藥量及藥物的釋放量，控制藥物的釋放速率，用于藥物的負載、輸送和緩釋，還可作為鼻腔胰島素的輸送和緩釋載體，具有良好的生物兼容性，通過增強胰島素的吸收，顯著降低血糖濃度[10]；若用環糊精聚合物將具有抗癌作用的紫杉醇和金絲桃素包合，可使二者產生協同效應，在增強療效的同時延緩耐藥性的產生[11]。

3 β-環糊精及其衍生物包合其他藥物的研究進展

下面主要介紹β-環糊精與阿魏酸、抗毒素白藜蘆醇、抗生素阿莫西林、抗菌藥氧氟沙星、抗結核病藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺幾種藥物的包合作用。

利福平、異煙肼、吡嗪酰胺是對結核桿菌有較強抗菌作用的抗生素，主要用于治療結核病。當3者與環糊精采用適當物質的量比復合時，可促進藥物吸收，提高藥物穩定性、熱穩定性及生物利用度[12]。白藜蘆醇具有抗炎、抗癌、抗氧化作用，還可用于心血管保護，但在水中的溶解性較差，體內生物利用度低，因此，影響其廣泛應用，用β-環糊精包合后可提高吸收峰濃度，延長半衰期，利于口服給藥，增強體內吸收能力，還可提高其水溶性及生物利用度，而加入羥丙基-β-環糊精，殼聚糖粘附后形成的緩釋微球，可延長藥物在體內的停留時間，進一步增強作用[13]。阿魏酸是肉桂酸的衍生物，對人體起到美白、抗氧化、抗衰老作用，主要用于治療心腦血管疾病和白細胞減少，但存在易氧化、水溶性小且會對皮膚造成刺激的缺點，通過β-環糊精包合，可增強阿魏酸的血溶性、防止其被氧化、減弱對皮膚的刺激，具有緩釋作用，適用于局部用藥[14]；利用磺丁基醚-β-環糊精包合水溶性小的阿魏酸，可顯著提高其溶解度，制成溶液型注射劑，可擴大其應用范圍。阿莫西林為常見的青霉素類抗菌藥物，殺菌效果明顯，但存在水溶液穩定性差、易水解的缺點，β-環糊精將其包合可提高溶解度及溶出速率，若對其進行修飾形成乙酰基β-環糊精，可明顯增強藥物的化學穩定性[15]。

4 結語

在食品、環境、化工、農藥、醫藥學等方面，環糊精及其衍生物將會有更光明的應用前景，通過對環糊精的改性可獲得比原有環糊精更優良的性質，擴大其應用范圍。近年來，國外已有一些含環糊精包合物的醫藥制劑品種上市，例如地塞米松軟膏劑、吡羅昔康片劑及栓劑、奧美拉唑片劑及腸溶膠囊、碘含漱劑、苯海拉明咀嚼片等。其中，環糊精可作為穩定劑和掩味劑，加速溶出、增溶、抑制揮發、提高溶解度、降低毒副作用，從而提高生物利用率。與國外相比，我國對環糊精的利用還不夠充分，希望未來能對其進行更廣泛、全面的研究和應用。

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