貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的效果觀察

郭萍

卵巢癌是一種常見(jiàn)的婦科腫瘤,鉑類(lèi)藥物聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是臨床治療卵巢癌的常用方案,雖具有一定的療效,但仍有部分患者在3年后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者已經(jīng)錯(cuò)失外科手術(shù)治療的時(shí)機(jī),部分患者經(jīng)多次化療后可產(chǎn)生耐藥,因此,對(duì)于復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的治療具有一定的挑戰(zhàn)性［1］。靶向治療是復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的新途徑,貝伐珠單抗作為新型血管生成抑制劑是近些年臨床研究的重點(diǎn)。本研究中采用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌,取得不錯(cuò)的效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2018年12月本院收治的92例復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均存在可測(cè)量病灶,病灶直徑≥2 cm；②既往行紫杉醇(135～175 mg/m2)聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療后達(dá)到臨床完全緩解,化療停止6個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；④使用紫杉類(lèi)藥物與本次入組時(shí)間間隔>6個(gè)月；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分為0～1分；⑥治療前心電圖、肝腎功能和血常規(guī)均正常；⑦經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò),且所有患者及其家屬均知情同意并且簽署知情同意書(shū)面協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往未接受過(guò)化療治療者；②合并有嚴(yán)重的肝腎肺等器質(zhì)性疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組46例。觀察組患者年齡46～75歲,平均年齡(65.59±6.53)歲；腫瘤分期：Ⅲ期34例,Ⅳ期12例。對(duì)照組患者年齡46～75歲,平均年齡(65.42±6.48)歲；腫瘤分期：Ⅲ期35例,Ⅳ期11例。兩組患者的年齡、腫瘤分期等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者予以紫杉醇(廣東星昊藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20178012)治療,化療前30 min予以甲氰咪胍300 mg溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注、地塞米松標(biāo)準(zhǔn)劑量常規(guī)預(yù)處理；紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注。觀察組患者予以貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥公司,注冊(cè)證號(hào)S20120068)聯(lián)合紫杉醇治療,化療前12 h予以地塞米松15 mg口服,同時(shí)予以鹽酸苯海拉明25 mg肌內(nèi)注射,將貝伐珠單抗7.5 mg/kg加至250 ml 0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注。在使用紫杉醇前30 min嚴(yán)密監(jiān)控患者的生命體征,同時(shí)提前準(zhǔn)備好抗過(guò)敏藥物及急救器械,以便及時(shí)搶救。觀察患者是否出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),靜脈滴注3 h。兩組患者的化療間隔期為3周,共化療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后CA125水平及臨床療效。CA125水平測(cè)定應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)。臨床療效評(píng)價(jià)應(yīng)用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)估,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。①CR：腫瘤病灶完全消失；②PR：腫瘤病灶縮小≥30%；③SD：腫瘤病灶縮小未到PR、增大未到PD；④PD：腫瘤病灶增加>20%。RR=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CA125水平比較 治療前,觀察組及對(duì)照組患者的CA125水平分別為(200.14±14.46)、(210.9±14.12)U/ml,兩組患者的CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,觀察組及對(duì)照組患者的CA125水平分別為(80.13±5.52)、(140.62±10.38)U/ml,觀察組患者的CA125水平低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后CA125水平比較(,U/ml)

表1 兩組患者治療前后CA125水平比較(,U/ml)

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組中CR 4例,PR 38例,SD 2例,PD 2例,RR為95.65%(44/46)；對(duì)照組中CR 2例,PR 29例,SD 6例,PD 9例,RR為80.43%(37/46)；觀察組患者的RR高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n,%)

3 討論

卵巢癌起病隱匿,大部分患者在就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展為中晚期,且卵巢癌極易復(fù)發(fā),預(yù)后較差。有研究顯示［2］,晚期卵巢癌通過(guò)紫杉醇與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合治療后,大部分患者在18～24個(gè)月后可復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性卵巢癌是指通過(guò)化療和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療后,患者的臨床癥狀完全緩解,但停藥治療后患者再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。鉑類(lèi)藥物與紫杉醇聯(lián)合治療是當(dāng)前臨床治療晚期卵巢癌的常用方案,雖能減滅腫瘤細(xì)胞,但極易復(fù)發(fā),且復(fù)發(fā)后極易產(chǎn)生耐藥性,對(duì)化療效果產(chǎn)生不利的影響。

紫杉醇屬于新型的一種植物類(lèi)抗癌藥物,是從紅豆杉的樹(shù)皮、枝葉、燥根、樹(shù)干提取而成的藥物,其作用機(jī)制主要通過(guò)促進(jìn)微管蛋白的聚合作用,從而保持微管蛋白的穩(wěn)定,此外,紫杉醇還能抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂,從而產(chǎn)生較好的抗癌效果。有研究報(bào)道［3］,紫杉醇可有效抑制卵巢惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),且該作用具有一定的時(shí)間-劑量依賴性。紫杉醇可使卵巢癌細(xì)胞停止在G2/M期,卵巢癌細(xì)胞分裂減少,進(jìn)一步減少了卵巢癌細(xì)胞數(shù)量,從而有效抑制了腫瘤的生長(zhǎng)及繁殖。紫杉醇是臨床治療卵巢癌的常用化療藥物,但其耐藥性是導(dǎo)致治療失敗的一個(gè)重要原因,因此,臨床往往將紫杉醇與其他藥物聯(lián)合治療［4］。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)屬于一種強(qiáng)效血管生長(zhǎng)因子,VEGF可與VEGF受體相結(jié)合,并能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖,誘發(fā)新生血管形成。卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤新生血管生成,表現(xiàn)為VEGF水平升高,進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),造成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散,對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的影響［5］。

貝伐珠單抗為人類(lèi)單克隆抗體。有研究顯示,貝伐珠單抗可與患者腫瘤組織中的VEGF結(jié)合,從而阻止VEGF與其受體結(jié)合,并能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),同時(shí)還能促進(jìn)腫瘤藥物的吸收,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡及腫瘤組織血管的退化,抑制腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移［6］。有研究顯示［7］,在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加以貝伐珠單抗治療,可有效延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。有研究報(bào)道［8］,貝伐珠單抗單藥(每3周1次,靜脈滴注,15 mg/kg)治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者的總反應(yīng)率(ORR)約為16%～21%,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間約為4.4～5.5個(gè)月,臨床療效與其他化療藥類(lèi)似。而毒副作用主要表現(xiàn)為蛋白尿及3～4級(jí)高血壓,蛋白尿及3～4級(jí)高血壓發(fā)生率約為10%,相較于傳統(tǒng)的化療藥物,貝伐珠單抗的耐受性更佳,不良反應(yīng)更少。

本次研究結(jié)果顯示,治療前,兩組患者的CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,觀察組及對(duì)照組患者的CA125水平分別為(80.13±5.52)、(140.62±10.38)U/ml；觀察組患者的CA125水平低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者的RR 95.65%(44/46)高于對(duì)照組的80.43%(37/46),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明,貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療可有效降低復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的CA125水平,提高臨床療效。分析原因可能是由于貝伐珠單抗可抑制腫瘤新生血管的形成,具有抗VEGF作用,并能減弱血管的通透性,穩(wěn)定腫瘤脈管系統(tǒng),中和VEGF生物活性,提高化療效果。此外,貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療可發(fā)揮一定的協(xié)同作用,貝伐珠單抗可提高紫杉醇的抗癌作用,同時(shí)還能抑制腫瘤新生血管的生成,減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),減少細(xì)胞分裂,從而達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤的效果［9］。需要注意的是,貝伐珠單抗的常見(jiàn)毒副作用包括高血壓、血栓、蛋白尿、腸出血、腸穿孔等,因此在臨床實(shí)踐中,應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)化療期間的化療毒副作用。相較于其他種類(lèi),應(yīng)用貝伐珠單抗藥物治療卵巢癌發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)更高,其危險(xiǎn)因素包括腫瘤侵襲腸壁、腫瘤復(fù)發(fā)、既往接受多種化療方案,雖然胃腸道穿孔的發(fā)生率比較低,但屬于一種致命性的并發(fā)癥,因此應(yīng)引起高度的重視,在臨床應(yīng)用中,應(yīng)仔細(xì)分析導(dǎo)致胃腸道穿孔發(fā)生的高危因素,并嚴(yán)格篩選適應(yīng)證,例如檢查患者在化療前有無(wú)腸梗阻癥狀,腫瘤是否累及乙狀結(jié)腸等,以最大限度的減少胃腸道穿孔的發(fā)生［10］。

綜上所述,復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療,療效確切,可能與其抑制新腫瘤血管形成有關(guān)。