聚乙二醇洛塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效及安全性觀察

文/儲霞（國藥東風茅箭醫院）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一組以高血糖、胰島素抵抗以及胰島素分泌相對不足為特征的慢性代謝性疾病，該病發病率高，影響著全球約4.5 億人[1]，在中國，隨著人口老齡化的加劇以及生活方式的改變，該病的患病率也在逐年上升，在2013 年對中國近200,000 名成年人的橫斷面調查中，糖尿病的總體患病率估計為10.9%[2]。本病后期常并發嚴重的心、腎、眼等重要臟器的損害，危及患者生命，影響患者的生活質量。由于本病的發病機制尚不明確，故目前尚無針對病因的特效藥物，因此研發能夠更優控制血糖的藥物一直是該病的研究熱點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有受試者均來自十堰市茅箭醫院（醫院具體名字）內分泌科2020 年5 月至2020年11 月門診及住院患者，共100 例。納入標準：①符合2 型糖尿病的診斷標準[3]；②患者知情同意，簽署知情同意書。排除標準：① 有甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌家族史或有多發性內分泌瘤綜合征2 型病史的者；②合并嚴重心、肝、腎等重要臟器損害者；③有胰腺炎病史者；④維生素B12、葉酸缺乏尚未糾正者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥合并感染性疾病者；⑦對試驗藥物成分過敏者或過敏體質（對兩種及以上食物或藥物過敏）。

1.2 研究方法

兩組均配合飲食和運動指導。（1）試驗藥物使用方法：對照組口服二甲雙胍片0.5g/次，一日2 次；試驗組在對照組基礎上，聯合使用聚乙二醇洛塞那肽皮下注射，每周1 次（每次皮下注射由本科室護士完成），療程為12 周。（2）觀察指標：①臨床療效：比較兩組治療前后兩組間FPG、2hPG、HbAlc 水平；②用藥依從性：受試者依從性好：試驗用藥依從性≥80%且≤120%；受試者依從性差（試驗用藥依從性＜80%或＞120%）；③安全性指標：兩組不良事件和（或）不良反應。

2 統計學方法

采用SPSS23.0 軟件進行統計學分析，全部的假設檢驗均采用雙側檢驗，取α=0.05，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。對定量數據，采用t 檢驗或配對t 檢驗；對定性數據，以頻數表、百分率或構成比描述數據。兩組組間或組內治療前后數據的統計分析，用x2檢驗、Fisher 精確概率法、Log-Rank 檢驗。

3 試驗結果

3.1 基線的可比性分析

共納入100 例受試者，試驗組和對照組各50 例，兩組患者年齡、身高、體重、民族、性別等一般情況比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，結果見表1。

3.2 臨床療效分析

治療前兩組FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），治療12 周后，兩組間FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，試驗組明顯低于對照組，差異（均P<0.05）。結果見表2。

3.3 用藥依從性分析

試驗組和對照組依從性較好的患者分別為48 例（96.00%）、40 例（80.88%），組間比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。結果見表3。

表1 兩組人口學特征的基線分析[ ±s，n(%)]

表1 兩組人口學特征的基線分析[ ±s，n(%)]

項目 試驗組 對照組 統計量 P 值年齡/歲 54.00±2.30 53.89±2.60 t=0.224 0.823身高/cm 158.94±12.74 162.58±14.06 t=-1.357 0.178體重/kg 66.56±4.49 66.37±4.53 t=0.211 0.834民族漢族 50（100.00） 50（100.00） - -性別男27（54.00） 28（56.00） x2=0.040 0.841女23（46.00） 22（44.00）

表2 兩組血糖指標比較（ ±s）

表2 兩組血糖指標比較（ ±s）

空腹血糖/（mmol/L） 餐后2 小時血糖/（mmol/L） HbA1c/%治療前 治療12 周后 治療前 治療12 周后 治療前 治療12 周后試驗組 50 8.87±1.54 5.90±1.20 13.17±2.12 8.2±0.11 8.37±2.34 6.23±0.98對照組 50 8.84±1.62 6.90±0.20 13.21±2.31 10.00±0.13 8.26±1.98 7.16±1.21 t 值 0.158 5.812 0.135 74.741 0.254 -4.042 P 值 0.875 ＜0.001 0.893 ＜0.001 0.800 ＜0.001組別 例數

表3 兩組用藥依從性比較

3.4 安全性分析

本次臨床試驗過程中共發生5 例不良事件，其中試驗組3 例（6.00%），1 例表現為注射部位皮膚青紫，經研究者判斷與藥物無關；2 例（4%）表現為惡心、嘔吐，經研究者判斷均為不良反應，為輕度；對照組2 例（4%），其中1 例表現為低血糖，另1 例表現為惡心、嘔吐，經研究者判斷，2 例（4%）均為不良反應，為輕度。兩組不良事件、不良反應發生率組間比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

4 討論

目前，T2MD 的發病機制尚不明確，可能與胰島素抵抗、胰島素分泌相對不足有關，高血糖會進一步破壞胰島的功能，陷入高血糖和代謝紊亂的惡性循環，臨床上與降糖藥物相關的低血糖以及體重增加影響其用藥的依從性及長期管理，因此當前的治療重點在于增加胰島素的利用度（通過直接施用胰島素或通過促進胰島素分泌的藥物），提高對胰島素的敏感性，延遲胃腸道中碳水化合物的遞送和吸收，或增加尿中葡萄糖的排泄。聚乙二醇洛塞那肽是一種長效胰島素高血糖樣肽1（GPP-1）受體激動劑，GLP-1 是由小腸L 細胞中的胰高血糖素原基因產生的，GLP-1 結合特定的GLP-1 受體，該受體在各種組織中表達，包括胰腺β 細胞、胰管、胃黏膜、腎臟、肺、心臟、皮膚、免疫細胞和下丘腦，通過刺激葡萄糖依賴的胰島胰島素釋放來發揮其降糖作用，并且具有降脂、減重作用。此外，已有研究證實利司那肽對于近期曾發生過急性冠狀動脈綜合征的 T2DM 患者的心血管效應是中性的，這對改善造成T2MD 死亡最常見的原因-心血管病變患者的結局。

本次研究已經顯示與單獨使用二甲雙胍相比，聯合使用聚乙二醇洛塞那肽能更好地降低血糖水平，此外，由于本藥半衰期較長，使用較為方便，患者的依從性較好，本次試驗也論證了這一觀點。本次臨床試驗中，兩組各發生與藥物相關的輕度不良反應2 例，組間差異無統計學意義，與使用藥物所獲得的收益比，是在接受范圍內的。

但是本研究尚存在一定的局限性，目前二甲雙胍仍然是T2MD 的患者初始治療的首選，只有當患者二甲雙胍不耐受或存在禁忌癥、血糖控制不佳時方選擇胰島素高血糖樣肽1（GPP-1）受體激動劑作為初始治療或者二聯治療，本次入組患者的納排標準里并未對患者是否存在二甲雙胍不耐受或者血糖控制不佳加以限定或說明，可能會使一部分患者的血糖并不能得到很好的控制，在以后的臨床研究中可以對此加以完善。

5 結論

聚乙二醇洛塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病，臨床療效較好，患者依從性較高，且安全性較好。