PPARα在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的作用

文/任佳月,吳斐華（中國(guó)藥科大學(xué)中藥藥理與中醫(yī)藥學(xué)系）

NAFLD 是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，指不過(guò)度飲酒患者肝臟中的脂肪積聚。成人NAFLD 的患病率為20%-30%，在工業(yè)化國(guó)家更高。NAFLD 在大多數(shù)患者中是無(wú)癥狀的，與肥胖代謝綜合征[即高血壓、血脂異常、中樞性肥胖和胰島素抵抗（IR）或糖尿病]有關(guān)。NAFLD 一詞包含了廣泛的疾病，從單純的脂肪堆積到脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、纖維化和肝硬化及肝癌。近年來(lái)，NAFLD 的發(fā)病率不斷增加，同時(shí)，NASH 患者也增加了一倍。NASH 肝硬化已成為了終末期肝病和肝細(xì)胞癌的主要適應(yīng)癥[1]。

NAFLD 不僅增加了肝臟相關(guān)的發(fā)病率，而且總死亡率和2 型糖尿病、慢性腎病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。 到今天為止，仍然沒(méi)有FDA 批準(zhǔn)的治療NAFLD 的藥物,維生素E 可以改善NASH 的組織學(xué)特征，NAFLD 歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)指南建議其作為非肝硬化NASH 患者的潛在治療藥物，但是其長(zhǎng)期益處仍不清楚。在臨床實(shí)踐中，針對(duì)NAFLD，推薦的治療方法主要是以減肥為目標(biāo)的生活方式干預(yù)，這些干預(yù)措施包括飲食和體育鍛煉，然而這些治療也具有很大的不確定性。

PPARα（peroxisome proliferatoractivated receptor-α, PPARα）是機(jī)體和肝臟代謝的主要調(diào)節(jié)因子，在嚙齒類動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，激活PPARα 可以有效逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，對(duì)抗肥胖，減輕胰島素抵抗、血脂異常，并減輕炎癥等等。這些研究有助于揭示PPARα 對(duì)NAFLD、代謝紊亂以及心血管疾病的影響。本文主要探討了PPARα 在NAFLD 發(fā)病機(jī)制中與脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

1 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制

NAFLD 被定義為一系列的組織學(xué)異常，其特征是在沒(méi)有飲酒或其他疾病的情況下的肝細(xì)胞中大量積聚甘油三酯。近年來(lái)，文獻(xiàn)資料報(bào)道了NAFLD 的發(fā)病機(jī)制，其中主要包括“二次打擊”和“多重打擊”假說(shuō)。“二次打擊”假說(shuō)認(rèn)為“一次打擊”是由于久坐的生活方式、高脂肪飲食、肥胖和胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積，即多種原因引起的肝脂代謝紊亂。“二次打擊”是指由線粒體功能失調(diào)、缺氧及內(nèi)分泌失調(diào)引起的氧化應(yīng)激，炎癥介質(zhì)、星狀細(xì)胞活化等引起肝細(xì)胞損傷、炎癥壞死及纖維化，形成NASH 以及肝硬化。近年來(lái)，廣泛接受的理論是“多重打擊學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為由于遺傳和環(huán)境因素的相互作用以及不同器官和組織（包括脂肪組織、胰腺、腸道和肝臟）之間串?dāng)_的變化引起更廣泛的代謝功能障礙[2]。但脂質(zhì)代謝紊亂與炎癥反應(yīng)仍是NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。

2 PPARα 在NAFLD 中的作用機(jī)制

2.1 PPARα 與脂質(zhì)代謝

PPARα 與β-氧化基因在轉(zhuǎn)錄水平的激活關(guān)系密切。因此，PPARα 表達(dá)水平的變化會(huì)影響β-氧化并同時(shí)誘導(dǎo)脂質(zhì)的生成，這是NAFLD 發(fā)展的主要促進(jìn)因素。大量證據(jù)表明，PPARα 是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子，尤其是在禁食期間[3]。禁食伴隨著肝臟中脂質(zhì)攝取和代謝的巨大變化，其脂肪酸氧化和酮生成嚴(yán)重依賴于PPARα。PPARα 對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)涉及各個(gè)方面，包括脂肪酸攝取、細(xì)胞內(nèi)脂肪酸活化和結(jié)合、脂肪酸延長(zhǎng)和去飽和、TG 和脂滴的形成和分解以及血漿脂蛋白代謝。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PPARα 激動(dòng)劑--非諾貝特治療后高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠肝臟的脂質(zhì)氧化相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)[4]。而PPARα 敲除(PPARαKO)禁食小鼠表現(xiàn)出明顯的低血糖癥、低酮血癥、低體溫和血漿游離脂肪酸增加[5]PPARα 介導(dǎo)的脂肪酸分解代謝對(duì)于合成幾種代謝物至關(guān)重要，這些代謝物可被其他組織如腦中的酮體用作能量來(lái)源。盡管這些研究都沒(méi)有關(guān)注過(guò)氧化物酶體完整性和結(jié)構(gòu)的變化，但它們通常表明過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生和功能在代謝綜合征中的合理改變。

2.2 PPARα 與炎癥反應(yīng)

PPARα 對(duì)炎癥通路的調(diào)控作用在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，研究人員證實(shí)白三烯B4作為PPARα 轉(zhuǎn)錄的配體能使PPARαKO小鼠中炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。后來(lái)的研究也證實(shí)了這種聯(lián)系，有報(bào)道表明在小鼠肝臟中，PPARα 的激活下調(diào)了核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的蛋白表達(dá)水平以及抑制了炎癥小體的激活，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。在NASH病人的肝臟中，PPARα 的表達(dá)減少并與疾病的嚴(yán)重負(fù)相關(guān)PPARα 的表達(dá)量在病人改變生活方式或者接受減肥手術(shù)后組織學(xué)NAFLD 評(píng)分改善的同時(shí)顯著增加，這表明PPARα 在NAFLD 發(fā)病進(jìn)程中對(duì)肝臟的保護(hù)作用[6]。由于PPARα 的抗炎作用，它被認(rèn)為是治療NASH 和終末期肝病的重要靶點(diǎn)。

3 小結(jié)

盡管NAFLD 的發(fā)病率和致死率逐年攀升，但是到目前為止，臨床上還沒(méi)有受到批準(zhǔn)的治療NAFLD 的藥物，現(xiàn)有的治療方式主要依賴于生活方式的改變。PPARα 作為NAFLD 治療的重要靶點(diǎn)，是至關(guān)重要的脂質(zhì)調(diào)節(jié)和抗炎因子，其相關(guān)研究一直受到廣泛關(guān)注。目前PPARα 也是減少肝損害的關(guān)鍵因素。因此，其有望成為治療NAFLD 的潛在靶點(diǎn)。