藥物臨床試驗中的利益沖突及其防范*

廖綺霞，劉俊榮

(1 廣州醫科大學附屬第三醫院醫務科,廣東 廣州 510150，lqix112@126.com；2 廣州醫科大學馬克思主義學院，廣東 廣州 511436)

在藥物臨床試驗中，利益沖突是指個人或機構在履職過程中，存在或可能存在某種利益，影響其履職的客觀性或公正性，使該利益與履行個人職責或機構職能之間產生沖突。按照不同的分類標準，利益沖突可分為不同的情形。根據利益沖突的性質，可分為經濟利益沖突與非經濟利益沖突。根據利益沖突的主體，可分為研究者的利益沖突、倫理委員會的利益沖突、臨床試驗機構的利益沖突等。根據利益沖突的程度，可分為重大利益沖突、明顯利益沖突、潛在利益沖突等。利益沖突可能會影響藥物臨床試驗結果的真實性、公正性與客觀性，甚至損害受試者的安全、健康與合法權益，因此，應當予以高度的重視，并做好相應的防范。

1 藥物臨床試驗中利益沖突的基本情形

依據利益沖突的主體，利益沖突主要包括以下三種情形:

1.1 研究者的利益沖突

在藥物臨床試驗過程中，研究者的利益沖突，指研究者對受試者安全性和試驗可靠性等主要利益與所獲得的經濟利益等次要利益的沖突，從而可能做出不客觀、不公正的判斷與決策[1]，導致誘導受試者入組、多招募受試者、影響受試者的安全性與數據真實性等，最終影響受試者的身體健康。

其一，受試者招募中的利益沖突。為招募更多的受試者或更快地招募受試者，研究者在招募時，可能會出現以下情形：一是在發布招募廣告時，沒有按倫理委員會批準的知情同意書版本進行發布，或突出受試者免費獲得的藥物或相關檢查以誘導受試者入組，或將獲得的補償作為受試者的受益等。二是在招募受試者的過程中，納入不符合入選標準的受試者，或排除某些本應納入試驗的受試者。三是在知情同意書中隱瞞試驗風險或采用專業術語或誘導性的語言等，不詳細告知受試者真實的試驗信息。如：用“韓國人參丸”預防大腸癌的試驗、某醫院給34名艾滋病患者注射“胸腺核蛋白制劑”等案例，事前沒有告知受試者真實的臨床試驗信息，誘導受試者用藥導致受試者死亡[2]。

其二，試驗設計中的利益沖突。為容易招募受試者或突顯試驗產品的療效等原因，研究者在與申辦者討論確定藥物臨床試驗方案時，可能會出現以下情形：一是在入排標準的選擇上，入組標準過寬，排除標準過窄。二是在對照藥的選擇上，選擇安慰劑或療效不佳的藥物。三是縮短療程，盡快完成試驗使產品早日上市等。

其三，實施過程中的利益沖突。在藥物臨床試驗項目研究過程中，為突顯藥物療效或獲得較滿意的臨床試驗數據資料等，可能會出現以下情形：一是受試者入組與退出沒有嚴格按照藥物臨床試驗的方案進行。如：不按照隨機分配的原則分配受試者，或符合中止標準卻仍讓受試者接受試驗。二是違背試驗方案開展藥物臨床試驗項目。比如：研究者為突顯新藥的療效優勢，違背試驗方案開展藥物臨床試驗，人為地減少對照藥的使用量，或加大試驗新藥的使用量[3]。三是上報方案違背時避重就輕，如將重大方案違背寫成輕度方案違背，或將方案違背寫成方案偏離。四是對嚴重不良事件的判斷不客觀。比如：當嚴重不良事件與藥物肯定有關或可能有關時，為避免對數據統計或后期產品上市造成影響，均判斷為可能無關或肯定無關。五是超越實際能力承擔過多項目，出于經濟利益或其他利益的考慮，主持多項在研項目致使研究者精力不夠，影響項目的進度或質量以及各項目之間的沖突。

其四，數據收集與分析中的利益沖突。研究者有選擇性地篩選數據，甚至隨意修改試驗數據，以期獲得比較滿意的結果。2013年6月，由于我國部分參與臨床試驗的研究者篡改了試驗的原始記錄數據，導致美國食品藥品監督管理局推遲聯合研制的新藥阿哌沙班的審查，并對我國36個研究中心的24個數據提出質疑[4]。

其五，研究成果發表的利益沖突。一是接受申辦者或資助方資助的藥物臨床試驗項目更傾向于發表有利于試驗產品的報告。在一項對美國2001—2003年間精神病學領域的藥物臨床試驗文章的統計中顯示，有企業資助的藥物臨床試驗項目，其研究結果陽性率是沒有企業資助的4.5倍[5]。二是研究成果署名的利益沖突問題。如：出于學術聲望、職稱晉升等考慮，不按實際貢獻署名。

其六，研究者角色的利益沖突。在醫療工作中，醫務人員具有研究者與醫生兩種角色，作為研究者必須按照臨床試驗方案開展試驗，而作為醫生可根據患者的體質等因素提供不同的診療方案，研究者在是否選擇受試者入組、是否終止受試者試驗等有利性與安全性評估中，可能存在利益沖突。

1.2 倫理委員會的利益沖突

倫理委員會的利益沖突，指倫理委員會的委員、工作人員或聘請的獨立顧問在倫理審查中的主要利益與所獲得的經濟利益等次要利益的沖突，可能影響藥物臨床試驗倫理審批、倫理監管等環節中的專業判斷與決策，導致影響倫理審查質量、加長倫理審查周期、增加研究費用等，最終違反倫理審查原則、影響社會公眾的身體健康。

其一，倫理委員會成員或獨立顧問與申辦者的利益沖突。倫理委員會成員、獨立顧問及其直系親屬與申辦者存在買賣、租借、雇傭、贊助、捐贈、投資等關系，從而使倫理委員或獨立顧問在倫理審批或提供咨詢意見時違反倫理原則或倫理委員會的相關規定。

其二，倫理委員會成員或獨立顧問與研究者的利益沖突。倫理委員會成員或獨立顧問及其直系親屬擔任藥物臨床試驗項目的主要研究者或參與者，角色上造成利益沖突。

其三，倫理委員會成員角色的利益沖突。醫療機構法定代表人或藥物臨床試驗機構的負責人作為倫理委員會成員，在進行倫理審查時影響其他委員的發言或投票，角色上造成利益沖突。

其四，各中心倫理委員會之間的利益沖突。在多中心的倫理審查中，如果僅由組長單位統一進行倫理審查，分中心無法對組長單位的倫理審查質量進行評估與監督；而如果各分中心分別進行倫理審查，則會加長審查周期與增加研究費用[6]。如果分中心不作審查，一旦試驗項目出現問題，需要該中心負相應的責任，存在組長單位與各分中心之間的利益沖突。

1.3 臨床試驗機構的利益沖突

臨床試驗機構的利益沖突，指臨床試驗機構或其高級管理者在立項管理的主要利益與所獲得的經濟利益等次要利益的沖突，可能影響藥物臨床試驗的立項審批、過程質控或監管中的專業判斷與決策，導致立項審查把關不嚴、過程監管流于形式，最終影響產品的評價與社會公眾的身體健康。

其一，臨床試驗機構與申辦者的利益沖突。臨床試驗機構與申辦者的利益沖突，即臨床試驗機構本身利益或其高級管理者及其直系親屬的利益對其審批決定可能產生的不良影響。比如：在項目立項或合同內容簽訂時缺乏客觀性等。對此也有相關文獻提到一些約束的條件，比如：本機構是試驗新藥/器械/試劑的研究成果轉讓者、專利權人，或臨床試驗批件的申請人，則不得承擔該項目的臨床試驗任務[7]。

其二，臨床試驗機構管理者角色的利益沖突。臨床試驗項目研究團隊成員作為臨床試驗機構管理者，比如：臨床試驗項目中的藥物管理員作為臨床試驗機構管理者，在立項審查時可能會影響立項的公正性，產生角色上的利益沖突。

2 藥物臨床試驗中利益沖突根源之解析

在藥物臨床試驗中，利益沖突的根源是利益需求不同。人們總是傾向于選擇符合自身利益的標準和行為[8]，因此，利益沖突的本質是個人或組織的不同利益需求之間的利益沖突，主要表現為經濟利益、榮譽名利與生命安康等沖突。

2.1 經濟利益

在藥物臨床試驗中，新藥、新器械與試劑的研究一般由申辦者資助，經濟利益的驅動，比如：禮物、禮品、禮金、股票、股權、咨詢費、職位、貸款、贈送的儀器設備等的利誘，是藥物臨床試驗中利益沖突的主要根源之一。2013年7月，葛蘭素史克藥品促銷行賄案被曝光，該藥企高管坦言，“藥品進醫院涉及院長、科主任、醫生，賄賂的費用最終由患者承擔，成本30元的藥品賣到患者手里可達到300元，公司每年用于促銷的費用高達數億元”[9]。研究者接受了申辦者的經濟利益，一方面可能影響其在藥物臨床試驗中的客觀性判斷，從而淡化嚴重不良事件，漏報重大方案違背，不上報器械缺陷情況，沒有充分告知受試者相關的信息等；另一方面，受試者也可能會因藥物臨床試驗的補償費用而參加試驗項目。甚至有些申辦者將資助藥物臨床試驗作為與研究者加強聯系、推銷藥物的紐帶。

2.2 榮譽名利

為獲得學術聲望、個人榮譽、專利權等所引發的利益沖突，這些沖突可能與研究的目的、試驗的結果等產生沖突，從而影響研究的客觀性、真實性、公正性或損害受試者的安全與權益。在研究成果的署名方面，規范利益沖突的管理工作，公開存在或可能存在的利益沖突，提供詳細的作者貢獻聲明[10]，確定研究成果的署名時應根據人員的實際貢獻，而不是根據資歷或職位等影響因素。

2.3 生命健康

部分受試者在并不完全理解參與該藥物臨床試驗項目的流程或對其健康可能造成的影響的情況下，簽署知情同意書并參與該試驗項目。有的患者如癌癥患者目前已無其他有效藥物進行根治治療，或貧困的患者沒有足夠的資金接受常規治療等原因，他們為了自身的需要而不是真實自愿，參與到藥物臨床試驗項目中。

3 藥物臨床試驗中利益沖突之防范

3.1 建立透明、規范、公正的利益沖突管理程序，強化執行力度

建立透明、規范、公正的利益沖突管理程序，是有效防止利益沖突的關鍵策略。第一，制定利益沖突相關制度。根據利益沖突的定義、分類、基本情形等內容，制定具有可操作性的利益沖突審查辦法，明確管理對象、管理流程、利益沖突的報告時間以及相應的處理、防范與監管措施，切實保障受試者的健康、安全與合法權益。第二，明確利益沖突管理流程。制定并細化利益沖突管理流程，包括利益沖突報告流程、利益沖突懲處流程等，明晰各方職責，提高利益沖突管理效率。第三，強化執行力度。增強利益沖突識別意識，采取有力措施，扎實做好利益沖突管理工作。通過信息化建設等多種途徑，完善利益沖突執行工作聯動機制，增強執行力，強化執行措施。注重利益沖突執行質量，通過宣教等方式，推進執行工作規范化建設。

3.2 充分發揮倫理委員會在利益沖突規制中的作用

倫理審查是保護受試者的重要舉措之一，要切實提升倫理委員會成員、獨立顧問等的倫理審查能力，充分發揮倫理委員會在利益沖突規制中的作用。第一，重視利益沖突的管理，建議由倫理委員會承擔識別、管理與有效防范利益沖突的職能。對存在或潛在的利益沖突，倫理委員會應根據利益沖突審查辦法，結合其研究方案、利益沖突聲明、風險利益評估等內容進行審查，以確定該利益是否為真正的利益沖突。如構成利益沖突，倫理委員會可要求其做出整改，否則，有權拒絕批準試驗。第二，要結合實際案例，開展利益沖突的培訓與考核，培訓的內容包括利益沖突的基本情形、防范措施等，培訓可通過現場教學、網絡宣教、微信推送、編印小冊子等方式，或可考慮將利益沖突內容列入《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)培訓內容，切實提升研究者、倫理委員會成員、獨立顧問與臨床試驗機構管理者正確識別利益沖突的意識，自覺規范自身的思想與行為，從而有效地減少、杜絕利益沖突的發生。第三，加強各倫理委員會之間的溝通與交流，做好利益沖突的倫理審查工作，并統籌協調各方的利益問題。

3.3 借助嚴格的回避制度規避潛在的利益沖突

設立回避制度。回避制度是指研究者、申辦者、倫理委員會成員等在藥物臨床試驗項目中履行其職責時，涉及其本人或直系親屬相關利益，為避免因參與該項目影響其公正性或受到質疑等不良影響，而回避不參加該項目的相關規定。通過設立回避制度，加強研究者、申辦者、倫理委員會成員等自我約束意識，切實保障公正性。《藥物臨床試驗質量管理規范(修訂草案征求意見稿)》第十條指出：臨床試驗的實施應當回避重大利益沖突。第十六條(七)中規定：研究者及其親屬(包括配偶和子女)應當回避以下重大利益沖突：一年內或者未來一年內獲得申辦者2萬元人民幣以上且與試驗無直接相關的費用等情形。(八)臨床試驗機構應當回避以下重大利益沖突：3年內獲得申辦者的饋贈等情形[11]。常用的回避方式，包括自行回避、申請回避與命令回避。自行回避指由倫理委員會成員或臨床試驗機構成員中的回避人自行申請需要進行回避。申請回避指由倫理委員會其他成員或與審查項目有利益關系的當事人提出某(些)人需要進行回避。命令回避指倫理委員會成員或政府部門等具有監管職責的人員，認為某(些)人具有必須回避的理由，決定其不能參與某項目。對于構成真正的利益沖突，均應執行回避制度。比如：當研究者擁有生產某藥品的工廠或公司的股份, 可采取不參加這個新藥的臨床試驗；或在參與該藥的臨床試驗前, 將股份賣掉，這就回避了利益沖突[12]。當倫理委員會成員作為某藥物臨床試驗項目的主要研究者或參與者時，在審查該項目與投票過程等，應根據回避制度進行回避。當臨床試驗機構高級管理者與某藥物臨床試驗項目可能存在利益沖突時，應在立項審查時根據回避制度進行回避。

3.4 通過信息公開接受第三方的有效監督

利益沖突會影響決策的公開透明度，將利益公開并接受監督，是有效防止利益沖突的關鍵一環。實行利益信息公開，能使研究者、申辦者、倫理委員會與臨床試驗機構等采取相關政策主動規避利益沖突，將利益沖突風險最小化，同時充分發揮期刊、政府部門、社會公眾等的監督作用，并有針對性地對利益沖突行為作出相應的調查與處理。《藥物臨床試驗質量管理規范》(征求意見稿)第二十九條規定：研究者應主動聲明和公開任何與臨床試驗相關的利益沖突情況[13]。利益沖突的公開內容包括經濟利益(比如報酬等)、財產利益(比如專利權、版權等)、股權利益、關系利益(比如親屬關系等)等。研究者或申辦者在提交資料時，需同時遞交規范的利益沖突聲明，公開存在或可能存在的利益沖突內容，其中，研究者的利益沖突聲明應將其直系親屬納入考慮的范圍。倫理委員會成員或聘請的獨立顧問在審查項目前應簽署利益沖突聲明，明確不參與審查和表決與其有利益關系的項目。利益沖突聲明建議同時提交給臨床試驗機構、倫理委員會、食品藥品監督管理局等相關部門，同時在醫學研究登記備案信息系統進行登記，并在知情同意書中用通俗易懂的語言向受試者闡述清楚相應的利益沖突內容。在信息公開的同時，要接受期刊、政府部門、社會公眾等各方的監督。世界醫學編輯協會(WAME)、ICMJE、國際出版倫理委員會(COPE)、美國科學編輯委員會(CSE)等學術共同體及國外期刊對利益沖突均有明確規定[14]，期刊與政府部門在參考借鑒的基礎上，結合工作實際，可制定相應的利益沖突政策、制度與實施細則，強化監督與管理。期刊編輯在刊登相關成果時，需監督研究者是否已公開所有的利益沖突，包括資助來源以及研究者與申辦方的利益關系等。食品藥品監督管理局在審批新藥、新器械等上市前，應監督申辦方與研究者是否已公開所有的利益沖突。

3.5 建立健全規范的懲處機制，實施責任追究

建立利益沖突的懲處機制，對有效預防利益沖突有著重要的作用。第一，建立倫理委員會對違反利益沖突相關規定的懲處機制。倫理委員會對利益沖突進行審查，做好利益沖突的管控工作。對于違反重大利益沖突回避制度規定，或者存在利益沖突而不主動聲明、故意瞞報、漏報等行為，可以視情節輕重，禁止其在一定期限內申報新的臨床試驗項目、限制其承擔藥物臨床試驗在研項目的數量，暫停或終止試驗、取消研究者一定時間的藥物臨床試驗資格，給予責令限期整改、通報批評、取消倫理委員或獨立顧問資格等處罰。第二，建立期刊對利益沖突的懲處機制。包括涉及重大利益沖突的文章，應禁止刊登；對文章已刊登但涉及瞞報、漏報利益沖突等行為的研究者，予以撤稿、通報等處理。第三，建立政府部門對違反利益沖突相關規定的處罰機制。對于違反重大利益沖突規定并造成嚴重后果的行為，應責成有關單位進行調查，并做出相應的處罰措施。同時，對于情況及后果嚴重、影響較大的利益沖突事件，除懲處當事人外，還應追究其所在機構負責人的責任，并將相應處理結果在網上進行公示，甚至取消臨床試驗機構一定時間的藥物臨床試驗資格。構成犯罪的，還應追究其刑事責任。只有加大處罰力度，將懲處措施落到實處，才能有效地保障做好此項工作。