新型冠狀病毒肺炎疫情下拓展性臨床試驗的倫理審查挑戰*

周吉銀，李紅英

(1 陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 蘇州大學第一附屬醫院倫理委員會辦公室，江蘇 蘇州 215006)

一批有潛力的抗新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019)藥物已開展臨床試驗，臨床醫療隊在國家衛健委及抗疫指揮部專家組統計籌劃下，制定并不斷更新至最新第七版的專項治療指南和用藥手冊。除提供對癥、基本生命支持外，也開展了大量藥物臨床試驗，如瑞德西韋、阿巴妥爾等。在大量危重患者無有效藥物的情形下，拓展性臨床試驗(Extended clinical trial,也稱為同情用藥)可能使部分不符合納入標準的患者獲得臨床試驗用藥物的機會。應鼓勵符合拓展性臨床試驗的企業積極開展，便于危重患者尋求拓展性臨床試驗機會，但受試者同時也將面臨相應的風險。拓展性臨床試驗在我國尚屬新生事物，雖已有原則性規定，但未形成明確規范，難以及時落地，對倫理委員會審查更是一種挑戰。拓展性臨床試驗，從科學性和患者自主權角度能得到倫理學的正當辯護。目前具體操作規范缺乏，如何平衡受試者權益保護和拓展性臨床試驗的風險控制是必須面對的難題。疫情狀態下，開展拓展性臨床試驗的醫療機構應建立明確的受試者知情同意、倫理審查、動態監測、隨時叫停的風險控制程序。

新型冠狀病毒肺炎危重患者無有效治療手段時，可申請臨床試驗之外使用臨床試驗用的化學藥物、生物制品或醫療器械。拓展性臨床試驗涉及廣泛的治療領域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌癥、罕見病等。臨床試驗用藥物的安全性和有效性還有待驗證，拓展性臨床試驗可能對受試者無作用，甚至發生非預期的嚴重不良事件[1]。拓展性臨床試驗與試驗性治療(Experimental treatment,又稱創新性治療)有一些共同點，但其差異也非常明顯[2]。在暫時沒有較好的醫療產品時，拓展性臨床試驗應該被視為受試者參加臨床試驗之后的妥善安排。

1 我國拓展性臨床試驗現狀

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳出臺《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[3]，指出“(七)支持拓展性臨床試驗。對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫療器械，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經知情同意后可在開展臨床試驗的機構內用于其他患者，其安全性數據可用于注冊申請。”首次引入拓展性臨床試驗，是我國拓展性臨床試驗規范逐步形成和發展的開端。

原國家食品藥品監督管理總局于2017年12月15日發布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》(以下簡稱《管理辦法》)，第二條規定：“拓展性同情使用臨床試驗用藥物是指在一些情況下，患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物時，允許在開展臨床試驗的機構內使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者。拓展性同情使用臨床試驗用藥物是臨床試驗的一種形式，也稱拓展性臨床試驗。”《管理辦法》較為詳細的規定了拓展性臨床試驗的目標人群、適用情形、申請人和適用程序等。目前該規定自征求意見結束后并未正式頒布。2020年3月14日國家藥品監督管理局和國家衛生健康委發布《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(試行)》。

《中華人民共和國藥品管理法》最新版本已于2019年12月1日正式施行。《藥品管理法》第二十三條規定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”雖然明確了使用藥物的條件為“正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物”，但適用對象局限于“在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者”，并且規定中未對拓展性臨床試驗的申請人、申請程序、監管及責任承擔等后續問題進行明確。參加拓展性臨床試驗的受試者常是危重患者，不同于臨床試驗受試者；臨床試驗用藥物的有效性尚不確定。在這種情況下，應當建立完善的申請、審批及監管程序，確保受試者的知情同意等相關權益，保障用藥的安全性和有效性。

2 美國拓展性臨床試驗經驗

美國法律法規規定了拓展性臨床試驗條款。拓展性臨床試驗在多數情況下由制藥企業或醫生根據患者病情提出申請，其主要目的是使用尚未上市藥物對受試者進行診斷、治療，并非獲取臨床試驗數據。拓展性臨床試驗有別于臨床試驗，其受試者一般不符合臨床試驗納入標準，或在臨床試驗結束后需要繼續使用藥物。拓展性臨床試驗在國際上已踐行多年，積累了相當豐富的經驗。美國、英國、加拿大、德國等國相繼確立了拓展性臨床試驗，承認其合法化。27個歐洲國家(或地區)中17個已頒布拓展性臨床試驗的法規和程序。如澳大利亞申請拓展性臨床試驗需兩名安寧醫師提供證明，目的是避免拓展性臨床試驗的濫用。

2.1 美國法規

美國是最早建立拓展性臨床試驗制度的國家，從20世紀60年代至今，經不斷修改補充，已形成了一個完善的體系。2016年6月，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)又頒發3個拓展性臨床試驗指南，即《以治療目的的試驗用藥物同情使用相關問題解答指南》《有關試驗用藥物收費的相關問題指南》和《單個患者同情使用申請FDA3962表格》，進一步細化和規定了拓展性臨床試驗[4]。《21世紀治愈法案》也于2016年12月出臺，修訂了《聯邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&CA)新增第561A條“試驗用藥物的擴大使用要求”。要求制藥企業在網站公開發布拓展性臨床試驗計劃，為病危或急需治療的患者提供拓展性臨床試驗，只允許招募符合標準的受試者。

2.2 類別

醫生提出申請，應按照要求填寫申請表，并獲得制藥企業的授權信。拓展性臨床試驗還應獲倫理委員會的批準，并得到受試者的知情同意。向FDA提出申請拓展性臨床試驗的符合條件為：患有嚴重或危及生命的疾病，無同等療效或滿意的用于診斷、監測或治療疾病的其他方法，又無法參加臨床試驗，該醫療產品帶來的風險小于潛在受益，受試者使用該醫療產品不影響該產品臨床試驗后的上市[1]。

基于拓展性臨床試驗的受試者數量，分為3種類型：單個受試者、中等數量受試者、大量受試者。不同患者數量是3種類型的最大區別，并有不同適用條件：針對單個受試者還包括緊急使用的情況；中等數量受試者，多于1例受試者且無臨床試驗正在開展；大量受試者，常發生于臨床試驗完成后到上市許可之間。3種類型的申請標準不同[5]，其準入方式審批所需時間也不同，以便受試者能及時獲取藥物[6]。

2.3 分類申請及其程序

美國醫生(研究者)有權向FDA申請給某個無藥可治的患者參加拓展性臨床試驗，只要制藥企業愿意提供該藥物。如果獲得批準，申請將被分配一個號碼。醫生需要將此號碼提供給制藥企業，以便制藥企業將藥物郵寄給醫生。

醫生可替患者申請拓展性臨床試驗，獲FDA批準的步驟包括：受試者必須了解該藥物并同意使用該藥物治療；醫生必須經授權方可用該藥物治療患者，且有義務監控和向FDA報告受試者對該藥物的使用情況；醫院倫理委員會必須審查并給出拓展性臨床試驗的建議(緊急情況下醫生可能先治療患者，隨后立即向倫理委員會補交審查資料)；制藥企業必須免費提供該藥物(除非制藥企業向FDA申請后并獲FDA同意其收取成本費)；FDA允許藥物從制藥企業到醫生的轉移。

2.4 制藥企業責任

FDA規定的藥物臨床試驗中制藥企業和醫生的責任同樣適用于拓展性臨床試驗。FDA界定了拓展性臨床試驗制藥企業需承擔的職責，以確保受試者權益和安全。制藥企業需向FDA報告藥物不良反應，確保通過倫理審查、受試者知情同意和保存記錄等；負責提交年度進展報告，以定期審查藥物安全性；保持拓展性臨床試驗申請在有效期內，保留完整的藥物分發記錄等；完整的藥物分發記錄和完整、準確的病歷記錄應保存至藥物的上市許可批準后2年，若藥物未申請上市或未獲批準上市，病歷記錄保留至試驗終止和得到FDA通知后2年。

2.5 嚴格監管

拓展性臨床試驗的主要目的是保障受試者權益，受試者有選擇權和公平參與權。在拓展性臨床試驗申請和實施期間，FDA有權監管，可暫停拓展性臨床試驗。FDA通過審評藥物的嚴重不良事件和年度報告，判斷是否可繼續拓展性臨床試驗。

2.6 數據

拓展性臨床試驗有助于早期發現嚴重不良事件。參加拓展性臨床試驗的受試者患病更嚴重、更復雜等，發生嚴重不良事件的概率更高。拓展性臨床試驗期間受試者可能發生相對罕見的不良反應，可進一步補充臨床試驗的安全性信息。拓展性臨床試驗并非為獲取藥物的安全性和有效性信息，雖獲得的藥物安全性和有效性數據有限，有助于分析該藥物全生命周期風險受益比，也累積了罕見疾病的治療經驗[7]。

2.7 費用

制藥企業可對拓展性臨床試驗受試者收費，收取的費用包括原材料、人力、設備等生產成本和運輸成本，以及監督拓展性臨床試驗的成本等其他管理費用。但收費必須事先取得FDA的收費批準，收費期限為獲得收費授權的1年內，到期可申請延長。FDA可撤銷書面收費授權，制藥企業也可主動選擇免費提供藥物。

3 對我國拓展性臨床試驗的啟示

《藥品管理法》第二十三條有關拓展性臨床試驗的適用對象范圍較小，也未規定緊急情況，也未明確申請人，也未規定申請需提交資料及是否包含有關藥物安全性、有效性的初步數據，未明確“經醫學觀察可能獲益”的判斷標準和倫理審查的程序和原則，知情同意的告知義務等尚待詳細的落地措施。上述有些問題已在《管理辦法》中有了初步規定，但其并未頒發。

3.1 完善法規

應及時續訂《藥品管理法實施條例》，針對《藥品管理法》第23條拓展性臨床試驗給出詳細說明，國家藥品監督管理局也應發布《管理辦法》的第2次征求意見稿或終稿。明確申請程序、倫理審查、知情同意、受試者登記、數據使用、收費、不良反應報告等詳細規定。也應明確適用拓展性臨床試驗受試者的緊急使用和條件，避免拓展性臨床試驗的濫用濫批，以確保其有效申請。禁止制藥企業、醫療機構或研究者等利用拓展性臨床試驗謀取私利，從源頭上保護受試者權益。

3.2 明確分類

《管理辦法》第三條規定：“拓展性臨床試驗的目標人群是患有危及生命或嚴重影響患者生活質量需早期干預且無有效治療手段的疾病的患者。”第四條規定：“下列情況可考慮使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者：(一)患者因不符合試驗入組/排除標準而不能參加新藥注冊臨床試驗；(二)因地域或時間限制等原因無法參加新藥注冊臨床試驗；(三)注冊臨床試驗已經結束但該研究藥物尚未獲批在中國上市，且已有的研究數據初步顯示該藥在中國擬注冊適應證人群中可能的有效性和安全性。”為更好保護我國拓展性臨床試驗受試者權益，可參考美國拓展性臨床試驗的分類，分為單個受試者，中等數量受試者和大量受試者的拓展性臨床試驗。

3.3 明確申請人

《藥品管理辦法》第二十三條未明確規定申請人，根據僅限于開展臨床試驗的醫療機構使用，可理解為制藥企業或醫療機構的研究者提出申請。《管理辦法》第五條規定拓展性臨床試驗的申請人限于藥品注冊申請人，常指制藥企業或研究機構。藥品注冊申請人向國家藥品監督管理局申請開展拓展性臨床試驗，獲得批準后方可實施。藥品注冊申請人雖熟悉藥物的作用，并不如醫生熟悉患者的病理和體征。美國、加拿大和英國等國家都將申請人規定為患者的醫生。由患者的醫生作為申請人更合理，醫生較熟悉患者病情，又具有專業性，了解相關藥物與患者體質的適配度，并能全面考慮藥物對不同患者的不良反應。

3.4 申請程序

應規范拓展性臨床試驗的審批程序。《藥品管理法》未明確由哪個部門進行審查，從拓展性臨床試驗的屬性判斷，拓展性臨床試驗是臨床試驗的延伸，主要涉及研究機構、倫理委員會和研究者，最高評審機構是國家藥品監督管理局。《管理辦法》規定接受拓展性臨床試驗申請的機構是國家藥品監督管理局藥品審評中心。在臨床試驗用藥物已取得一定的安全性和有效性數據的基礎上，來決定是否批準拓展性臨床試驗申請。在拓展性臨床試驗的整個過程中，通過嚴格、實時的監管，確保受試者的知情同意等權益，以及過程的公開、透明，保障用藥安全，并在同類產品上市后停止提供拓展性臨床試驗的非上市藥物。

《管理辦法》第九條規定：“注冊申請人應提交申請資料，包括原注冊臨床試驗申請或上市申請受理號、申請拓展性同情使用臨床試驗用藥物的背景及給藥方案、前期臨床試驗總結等。”初步規定拓展性臨床試驗的申請資料。應根據患者的不同情形做出區分，針對危重患者或不宜長期等待審批結果的情形，應提供電話、郵件、線上等更簡潔方法進行申請、審批與答復，在注重患者風險受益平衡的基礎上，建立快速、有效的拓展性臨床試驗申請程序，使受試者能快速獲得所需藥物。

3.5 明確各方責任

制藥企業在具備藥物警戒能力的前提下，給患者提供拓展性臨床試驗以增加其治療選擇，縮短其等待藥物上市的時間，及時滿足用藥需求。還應優先保證臨床試驗中受試者的順利入組，加快藥物上市，造福廣大患者。此外，確保安慰劑組受試者在臨床試驗結束繼續用該藥物治療。拓展性臨床試驗受試者的安全性數據也應納入安全性評價，有助于及時發現藥物的不安全性信號。

在監管與責任承擔中，需要充分發揮制藥企業和研究者的作用。由研究者判斷患者是否有必要參加拓展性臨床試驗，幫助符合條件的患者申請拓展性臨床試驗；制藥企業則應向研究者提供藥物及其安全性報告、進展報告，有助于幫助研究者評估患者使用藥物的風險受益比，充分保障受試者的知情同意權。拓展性臨床試驗期間，制藥企業和研究者均有報告藥物不良反應的義務。

制藥企業應制定拓展性臨床試驗的標準操作規程，并培訓研究者。也要詳細制定高風險藥物的風險管理措施。制藥企業應與研究者充分交流，并監管過程。及時按規定上報嚴重不良事件，特別是可疑且非預期嚴重不良反應。若拓展性臨床試驗超過1年，要提交年度進展報告。結束后要撰寫總結報告，分析不安全性信號。

與臨床試驗依據納入和排除標準篩選受試者不同，參加拓展性臨床試驗受試者的并發癥更多、病情更嚴重、合并用藥更復雜。研究者根據已有臨床試驗的安全性、有效性數據和患者疾病史，綜合評估試驗藥物的潛在風險受益比，若可能受益大于風險，研究者充分知情同意受試者。研究者要做好藥物的分發、記錄使用信息和不良反應、存檔資料等工作。拓展性臨床試驗過程中，研究者根據受試者情況做出決策要承擔一定的風險，受試者應得到應有的風險警示并承擔一定的風險。受試者應根據知情同意書要求，服從拓展性臨床試驗的相關規定。

3.6 保障受試者權益

在拓展性臨床試驗過程中最需要保護受試者安全，在允許研究者主動申請的情況下，倫理委員會的審查是必要的。受試者知情同意、藥物不良反應報告等也是保護受試者的重要手段。避免受試者不必要的暴露傷害，也要避免不必要的醫療糾紛和拓展性臨床試驗的濫用。

3.7 應鼓勵開展

臨床試驗用藥物數量常定量制造，為滿足拓展性臨床試驗受試者的需求不得不制造更多藥物，需花費更多時間和資金成本。在提交拓展性臨床試驗申請、臨床試驗管理、準備向國家藥品監督管理局報告嚴重不良事件、年度進展報告、總結報告等方面需資金和時間成本[8]。雖FDA拓展性臨床試驗可以向受試者收費，但絕大部分企業為受試者免費提供藥物[4]。我國應鼓勵制藥企業開展拓展性臨床試驗，在規范申請審批下，盡早惠及需參加拓展性臨床試驗的患者。

4 審查要點

目前,僅美國、意大利、西班牙等少數國家要求拓展性臨床試驗必須通過倫理委員會的審查。強制拓展性臨床試驗通過倫理審查，因為拓展性臨床試驗涉及危重患者使用未經證實的臨床試驗用藥物，需評估風險受益比。倫理委員會審查拓展性臨床試驗申請，針對性出具倫理批件/意見，包括可行性建議和具體指導。拓展性臨床試驗受試者及其家屬面臨關乎生命的選擇時，為了避免其作出沖動的決定，應由倫理委員會審查拓展性臨床試驗的合理性，以保障受試者權益。對尚無充分臨床試驗證據、風險高、不確定性大、影響因素眾多的單個患者做出臨床抉擇和倫理審查，對研究者和倫理委員會都是巨大挑戰。

《藥品管理法》第二十條規定：“開展藥物臨床試驗，應當符合倫理原則，制定臨床試驗方案，經倫理委員會審查同意。倫理委員會應當建立倫理審查工作制度，保證倫理審查過程獨立、客觀、公正，監督規范開展藥物臨床試驗，保障受試者合法權益，維護社會公共利益。”第二十一條規定：“實施藥物臨床試驗，應當向受試者或者其監護人如實說明和解釋臨床試驗的目的和風險等詳細情況，取得受試者或者其監護人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護受試者合法權益。”作為藥物臨床試驗的一種形式，拓展性臨床試驗也應當符合上述有關“符合倫理原則并經審查”及“受試者知情同意”的要求。

目前我國醫生不能獨立決定患者用藥，拓展性臨床試驗涉及未上市藥物的特殊應用，涉及受試者健康權益和藥物監管，特別在大量受試者參與的情形下，需由醫療機構的藥事管理機構和/或倫理委員會審查批準。若限于單個患者緊急申請，為避免耽誤患者最佳治療時機，筆者認為可采取快速審查方式。

4.1 研究方案

研究方案主要涉及藥物治療機理、藥物劑量、受試者安全性監測措施等、嚴重不良事件，提供已有臨床試驗的安全性和有效性數據。

4.2 風險受益比

拓展性臨床試驗還應經醫學觀察可能獲益。評估已取得相關的安全性和有效性數據，確保拓展性臨床試驗的風險不大于患者疾病自身風險。也要平衡藥物治療的安全性、有效性與患者的生活質量。《管理辦法》第六條規定：“參加拓展性臨床試驗的患者需經醫生評估患者的臨床獲益超過潛在風險并簽署知情同意書。”第十四條規定：“研究者應對患者的病情進行判斷，基于研究藥物已獲得的數據，評估患者使用該藥物的獲益大于風險，并在取得受試者的書面知情同意后，參考GCP的要求，按照給藥方案開展臨床治療工作，同時收集臨床治療過程中的藥物發放和使用信息、不良事件等。”

4.3 知情同意

患者參與拓展性臨床試驗主要為獲得更有效的治療藥物，受試者及其監護人均應有機會詳細了解藥物的潛在風險，受試者應自主做出知情同意，不受任何外界因素的影響。研究者應清晰、有效、充分與受試者溝通，明確告知受試者的個人信息和疾病情況如何保密和使用披露等。確保申請的研究者向倫理委員會提交關于未向患者透露拓展性臨床試驗可能性的聲明，以限制拓展性臨床試驗申請的數量防止其被濫用[9]。《管理辦法》第十五條規定：“患者應本著自愿的原則參與拓展性臨床試驗，并仔細閱讀、理解、簽署知情同意書。在治療過程中，患者有權在任何時間終止使用藥物。”

4.4 是否收費

受試者原則上無需支付拓展性臨床試驗相關成本費，除非制藥企業已獲國家藥品監督管理局收費的批準。《管理辦法》第十三條規定：“在拓展性臨床試驗期間，原則上不允許注冊申請人對臨床試驗用藥物收費。”

4.5 跟蹤審查

若研究方案有調整，需開展修正案審查。應按照要求及時報告嚴重不良事件，治療結束后應撰寫總結報告，按時遞交進展報告。倫理委員會根據嚴重不良事件和進展報告，如果受試者權益得不到保障，風險大于受益或最新研究顯示存在倫理性或科學性問題，應當終止拓展性臨床試驗。

4.6 各方責任

《藥品管理法》有關“藥物臨床試驗”法律責任的第一百二十六條和第一百二十六條的相關規定應可適用于拓展性臨床試驗。為更好地保護患者，研究者應具有副高以上職稱，確保有豐富臨床經驗。《管理辦法》第十一條規定注冊申請人應在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記拓展性同情使用臨床試驗用藥物的相關信息，收集相關安全性數據。對藥物的分發、剩余藥物的收回進行記錄，保證藥物的可追溯性。及時和研究者溝通，監督、管理研究者對藥物的使用。試驗結束后向藥審中心提交藥物使用的總結。如試驗超過1年則需向藥審中心遞交年度報告。”

5 小結

新型冠狀病毒肺炎疫情下，危重患者急需有效治療藥物，業內呼喚拓展性臨床試驗。拓展性臨床試驗為患者提供一條獲得臨床試驗藥物、生物制劑和醫療器械以治療嚴重疾病或狀況的通道。拓展性臨床試驗是我國監管機構從保護無有效治療藥物的危重患者利益出發的靈活法規，將滿足危重患者用可能的有效藥物治療。由于臨床試驗藥物尚未獲批上市，在受試者中使用存在一定風險，應嚴格評估其風險受益比。拓展性臨床試驗也有助于進一步評價臨床試驗藥物的安全性和有效性。

《藥品管理法》確立的拓展性臨床試驗并未明確相應的申請人、申請程序、監管、倫理審查、責任承擔等問題。后續要明確申請程序應分類分析，考慮緊急情況的特殊處理，針對無法長時間等待書面審批結果的情形，應提供簡潔方法進行申請、審批與答復，建立快速有效的申請程序。國家藥品監督管理局應負責拓展性臨床試驗的審核申請，實時督導拓展性臨床試驗過程，確保其公開透明，保障受試者用藥的安全性和有效性。倫理委員會應充分審查知情同意，保障受試者權益，要求研究者和制藥企業進行基本的醫療記錄，并及時向國家藥品監督管理局上報不良反應等情況，從而形成研究者和制藥企業相互監督的機制。