生物等效性試驗受試者招募困境與解決方法探討

李豐杉，馮仕銀，陳 卓，王 晶，鄒 琴，郭偉一，蔡林芮，蘇 旭，胡 鳳，杜 丹，杜春鳳，鄭 瑩，余 勤*

(1 四川大學華西第二醫院臨床試驗倫理專業委員會辦公室，四川 成都 610041，605790609@qq.com；2 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；3 四川大學華西第二醫院藥物臨床試驗機構，四川 成都 610041；4 四川大學華西第二醫院婦產科，四川 成都 610041)

根據2007年《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)規定：生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。目前，在我國政策和法規指導下，生物等效性試驗在全國各個藥物臨床試驗中心陸續開展，試驗的受試制劑是在市面上已經銷售的仿制藥和申請上市的仿制藥，參比制劑是規定的原研藥，旨在比較仿制藥在生物利用度方面是否與原研藥具有統計學一致性。

通常情況下，生物等效性試驗受試者為18～45歲的健康人，根據試驗需要在參加試驗期間會有不同的住院期，住院期間不能離院，統一飲食，按時完成采血，在試驗結束后可以獲得一定補償金。如何招募和管理受試者是開展生物等效性試驗的重要部分。受試者保護起始于招募，貫穿篩選、試驗、出組、隨訪全過程管理，本文將從倫理角度分析目前受試者招募與管理存在的問題，探討合理可行的解決方案，供申辦方和臨床試驗機構參考。

1 受試者招募

1.1 招募存在的問題及原因分析

第一，招募存在問題的原因。

生物等效性試驗受試者的特殊性、社會大眾對臨床試驗的偏見是受試者招募出現問題的主要原因[1]：生物等效性試驗的特殊性。生物等效性試驗招募的對象通常為18～45歲之間的健康人，受試者人數根據藥物性質(變異性)通常在18～34人之間；受試者為參加試驗會花費較長時間進行篩選、住院和隨訪；完成試驗之后可以獲得一定補償金；參加生物等效性試驗的受試者當前多為時間靈活的大學生和自由職業者[2]。健康人參加臨床試驗多是為了補償金，能夠在1～2個月內獲得4000～10000元對于沒有固定職業的人群和學生而言是十分可觀的。有些人為了能夠參加試驗獲得補償金，向研究者隱瞞所患有的疾病和疾病史、試驗史，以及吸煙等不良生活習慣，甚至為了通過體檢對尿液稀釋、使用他人尿液，或請其他人代為體檢等。

大眾對于臨床試驗的偏見是受試者招募的障礙。目前對于臨床試驗的認知，大部分人認為參加臨床試驗就是去做“小白鼠”。了解并且愿意參加臨床試驗的健康人十分有限，若健康人有參加臨床試驗的意愿有時也會受到家人、朋友的勸阻，給受試者招募造成困難。

第二，招募存在的具體問題。

基于上述兩個原因，招募過程中存在的問題有：臨床試驗機構招募困難，多依靠招募公司進行招募，以利益驅使的招募活動影響受試者權益和試驗科學性；招募過程缺乏有效的監管；受試者為獲得補償金隱瞞身體健康狀況，給自身和試驗結果的科學性帶來風險。

臨床試驗開始于受試者招募，招募工作需要花費大量的人力、物力和時間，經資質認定的臨床試驗機構缺少人手，常通過招募公司/中介完成此項工作。盡管某些第三方招募公司受臨床試驗機構委托開展招募工作，并且經過相關專業培訓[3]，但這些招募公司/中介的工作人員大多非醫藥相關專業，自身對臨床試驗和試驗藥物理解仍然十分有限，在招募過程中不能給潛在受試者全面解釋臨床試驗的風險，只能單純通過補償金吸引潛在受試者報名臨床試驗，并以小金額補償鼓勵其參加臨床試驗篩選。若招募公司由申辦方或合同研究組織(CRO)委托相關工作，一般會在完成試驗后向招募公司按完成人數支付介紹費。如果受試者想要中途退出研究，一些招募公司為獲得介紹費會從中勸說、誘惑，甚至言語威脅受試者迫使其繼續參加試驗，損害受試者合法權益。

為了提高篩選成功率獲得更多介紹費，一些招募公司工作人員會示意潛在受試者在篩選期間隱瞞身體真實情況。例如，問診時隱瞞試驗史、病史、過敏史，測身高體重時在衣服口袋中增加負重，或早上多喝水提高尿常規合格率等。針對受試者招募困難的項目，招募公司甚至會給入組受試者增加補貼，以引誘潛在受試者參加。盡管在知情同意過程中，研究醫生會告知參加研究可能面臨的風險，但很多潛在受試者會被高額的補償金吸引，為了經濟利益而隱瞞自己的健康狀況。這些無疑給潛在受試者的安全及健康帶來了威脅，也提高了臨床試驗的風險。

根據《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》，倫理委員會在項目開展前進行倫理審查時，會對招募廣告進行審查，針對生物等效性試驗的招募廣告，主要關注是否包含臨床試驗目的、研究方法、簡要納入排除標準、參加試驗的可能受益及風險、申辦方和研究者信息，以及聯系人員信息等基本信息，還需包括受試者激勵補償信息等，是否存在隱瞞、誘惑、誤導語言，廣告張貼使用位置是否合理等[4]。為了方便招募和宣傳，通常會在招募廣告上簡要注明試驗篩選、住院的時間。在實際操作過程中，研究者和倫理委員會無法監督招募公司在招募過程中是否使用經過倫理委員會批準的招募廣告和招募手段。目前缺乏針對受試者招募過程的法規，也缺少相應的部門和機構對其進行監管，招募過程很難規范。

由于參加試驗會花費較多的時間，因此生物等效性試驗的潛在受試者多沒有持續、穩定的收入，參加臨床試驗不需要專業知識和文化水平，且可以在較短時間內獲得相對較多的收入，“職業受試者”也因此產生，他們通過各種途徑獲得全國的臨床試驗招募信息，有意選取補償金高、試驗周期短的項目報名參加。由于有多次參加臨床試驗的經驗，對篩選、入住、試驗、出組的流程了如指掌，有時為了獲得補償金，在篩選時有意隱瞞病史和參加過臨床試驗的事實，除了會給自身健康造成不利影響，也給臨床試驗機構和試驗結果的科學性帶來很大非預期風險。

臨床試驗受試者管理系統是目前使用較為廣泛的管理系統，該系統會錄入受試者參加臨床試驗的篩選、入組、出組情況，出于對受試者安全的考慮，一般在參加上一項臨床試驗出組后三個月內不得參加其他臨床試驗，因此使用該系統的臨床試驗機構在受試者篩選時，就可以看到該受試者近期是否參加過臨床試驗，保障其健康權益。但仍有部分臨床試驗機構不使用管理系統，很多“職業受試者”會挑選此類機構連續參加臨床試驗，以在短期獲得更多補償金。目前有多家公司構建的臨床試驗受試者篩選數據庫，且不同中心使用的篩選數據庫系統有所不同，不同公司的數據庫尚未實現數據共享，因此在試驗史篩選方面還存在一定漏洞。

1.2 針對招募問題可能的解決方案

解決問題需要從產生問題的原因入手，從消除公眾對臨床試驗的偏見、引導公眾以積極的眼光看待臨床試驗入手，如出臺相關政策法規規范受試者招募過程、加強對受試者招募過程的監管。

第一，消除大眾偏見，正向引導認知。

偏見產生于未知，讓更多人了解臨床試驗，認識受試者在臨床試驗中的重要作用以及其權益保障。由臨床試驗主管部門通過權威媒體制作關于臨床試驗的專欄節目，全面解讀臨床試驗的意義，參加臨床試驗的風險和獲益，解讀受試者保護的相關法規，向公眾普及受試者權益的含義和內容，讓公眾全面、客觀地了解臨床試驗，知道臨床試驗的合法性。

經資質認證的臨床試驗機構可通過微信公眾號、醫院官方網站等途徑發布關于臨床試驗的科普信息，鼓勵機構工作人員撰寫并發布科普短文、視頻等。倫理委員會可通過微信公眾號、醫院官方網站等途徑發布關于受試者權益保護的內容和相關法律法規，讓愿意參加臨床試驗的人了解自己在參加臨床試驗過程中的合法權利，讓大眾知道參加臨床試驗是有充分的、合法的保障。

各個層面的信息傳播旨在更廣泛地普及臨床試驗知識，加深公眾對臨床試驗的認知，消除偏見。偏見消除需要極為漫長的過程，需要經過各方長期努力，才可以實現。

第二，鼓勵臨床試驗機構自行完成招募工作。

臨床試驗機構可以授權專職人員負責受試者招募工作。構建并利用既往參加過臨床試驗的受試者管理系統，對仍有參加意愿的潛在受試者進行電話篩選。通過在學校食堂、商場等人流量大的地方進行招募廣告發放，拓展潛在受試者庫，對主動詢問的人予以熱心解答，構建信任、排除疑慮。對主動報名的潛在受試者首先進行一個簡單的口頭告知，主要內容為試驗藥物可能的風險以及參加試驗所需花費的時間，如果對方仍愿意參加，可對基本信息進行初篩，滿足要求的可通知其前來參加受試者篩選，有效提高篩選效率。

第三，出臺相關規范政策，加強過程監管。

目前亟須出臺與受試者招募的相關法規，對招募資質進行考核、定期培訓，對招募過程進行規范，禁止非臨床研究機構、研究機構非授權人員從事受試者招募工作。隨著我國自主創新能力的提高，新藥I期臨床試驗將逐漸增多，風險逐漸增加，受試者和潛在受試者權益保障的重要性將逐漸突顯。

建議相關監管部門對臨床試驗受試者管理系統的安全性和數據存儲的穩定性進行監管，保障受試者個人信息不外泄，系統能夠持續穩定地為臨床試驗機構提供信息。

2 受試者管理

與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗不同，生物等效性試驗常集中篩選、入住、服藥、采集樣本、出院，受試者管理尤為重要。良好的受試者管理可以提升受試者依從性，提高受試者再次參加臨床試驗的概率，從另外一個角度減輕了受試者招募的壓力。為了實現良好的管理，研究者不僅需要有科學和嚴謹的態度，還應站在受試者的角度考慮建立好每個環節的具體管理措施。

2.1 試驗現場有序管理

受試者篩選期秩序管理。參加篩選的人數通常較多，知情同意常采用先集體知情后個人知情的方式[5]，受試者在登記后知情同意之前會等待較長時間。研究機構可以在等待區以視頻播放的方式介紹與試驗相關的流程、注意事項[6]，與受試者權益相關信息，試驗場所安全注意事項和突發緊急情況逃生路線，臨床試驗和受試者參與重要性等內容，一方面減少等待的焦急情緒，另一方面可以讓受試者充分了解臨床試驗。在篩選場所張貼明顯指示標志，必要時可由臨床協調員指引、維護現場秩序，保證篩選過程安全有序進行。

以科學嚴謹的角度，篩選期要謹防職業受試者。問診時對于病史、吸煙、飲酒習慣需進行巧妙提問；在收集尿液樣本時注意樣本是否被稀釋，是否有可能使用他人尿樣等問題；進行實驗室檢查、心電圖、影像學檢查時通常與普通患者一起，因此在排隊等待檢查的過程中要提防受試者更換。在簡要知情告知后使用身份證在受試者數據庫中對試驗史進行篩查，篩查時除了使用軟件自帶的證照比對以外，還需要研究者進行人工比對，防止有受試者冒用他人身份參加臨床試驗。

入住及住院期流程管理。受試者在入住時仍需進行身份比對，防止冒名頂替他人參加臨床試驗的情況發生。入住后在住院期受試者活動空間有限，飲食統一安排，并且需要定時監測生命體征。為保證受試者在住院期間有較好的體驗，除了需要有一些娛樂設施，例如益智棋類、書籍、網絡等，還需要研究人員適時的關心受試者，對受試者提出的與醫療相關的問題盡可能解答；同時需要關注受試者之間的人際關系，必要時可從中協調，營造一個良好的氛圍。

2.2 網絡線上信息管理

微信已成為日常生活中常用的網絡線上溝通工具，在臨床試驗的實際工作中，為方便與受試者進行準確的信息溝通，建立微信群已非常普遍，并貫穿試驗整個過程。通常在篩選期開始之前建立篩選群，在篩選完成之后建立入組群。篩選群通常用以公布篩選時間和篩選結果，以及參加篩選時的注意事項(是否需要禁水、禁食等)，篩選完成后可解散，存在時間較短，但人數較多。篩選完成后的入組群主要為了公布住院時間、入住注意事項、試驗期間和隨訪返院注意事項[7]以及完成試驗后酬金發放情況等，該類型微信群存續時間較長。微信群管理者側重維護群內人員言論，防止群內成員惡意添加其他受試者產生不良后果，謹防招募中介入群擾亂群內秩序。建立微信群的目的是為了及時、準確地告知試驗相關信息，方便受試者安排個人時間，提高依從性和試驗體驗感，在管理過程中要注重受試者隱私保護，可提示群內受試者注意個人信息保護，切勿隨意添加陌生人為好友，切勿隨意泄露給他人。

微信作為信息公布平臺，是良好的受試者招募和管理的工具，恰當地使用和管理可以提高效率，幫助臨床試驗有序、嚴謹地進行。

3 總結

高質量的招募能夠減輕篩選工作量，增加受試者依從性，提高臨床試驗質量。對受試者的高質量管理，使得有更多受試者愿意到該試驗機構參加臨床試驗。研究者良好的態度、密切的關注、適時的關心都會給受試者帶來一個良好的印象，使一些受試者在試驗間隔期過了之后還愿意在該中心參加臨床試驗。受試者和試驗機構的雙向了解加深了彼此的信任，使試驗開展得更為順利。受試者招募目前存在的問題需要政府監管部門、研究中心、申辦方等多方協作，協同信息專家、計算機專家共同解決。