藥品生產企業產品質量回顧分析的研究與探討

唐會英 謝檢香 黃娟 江西青峰藥業有限公司

近年來，由藥品質量不過關所引起的藥害事件頻頻發生，給社會造成了巨大的損失。藥品是一種特殊的商品，其質量的好壞與人類的生命健康息息相關，是國家十分重視和關注的民生問題。我國GMP中新增了質量受權人和進行產品質量回顧分析的規定。

一、質量回顧分析概念

（一）產品質量回顧分析

產品質量回顧（Product QualityReview，簡稱PQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質量回顧性分析。通過對產品質量的諸多影響因素（如：原輔料、工藝、設施、環境，以及中間控制參數、成品檢驗結果以及穩定性數據等）的定期回顧，形成書面報告，以確定生產過程和質量控制手段的有效性，并能及時發現可能存在的問題，制定改進措施，以促進提高產品質量。具體應開展年度質量回顧分析的產品有：（1）常年生產、產量較大的品種；（2）高風險品種：如注射劑類產品、毒性藥品、精神藥品、麻醉藥品、放射性藥品、血液制品、疫苗等。

（二）ICH Q7、歐盟GMP、我國GMP中關于質量回顧分析的內容的對比

ICH Q7A在第二章第五節對產品質量審核的內容規定如下：（1）關鍵工藝控制以及原料藥關鍵測試結果的審核；（2）所有不符合既定質量標準的產品批號的審核；（3）所有關鍵的偏差或違規行為及有關調查的審核；（4）任何工藝或分析方法變動的審核；（5）穩定性監測的審核；（6）所有與質量有關的退貨、投訴和召回的審核；（7）整改措施的適當性的審核。

在綜合考慮我國實際情況的基礎上，我國GMP中關于產品質量回顧分析的部分借鑒了《歐盟人與獸用藥品生產質量管理規范》中的內容。新版GMP中規定藥品生產企業進行質量回顧分析的內容如下：（1）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（2）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（3）所有不符合質量標準的批次及其調查；（4）所有重大偏差（包括不符合要求）及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（5）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（6）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（7）穩定性考察的結果及任何不良趨勢；（8）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及其當時的調查；（9）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果；（10）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應完成的工作情況；（11）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；（12）對委托生產或檢驗的技術合同的回顧分析，以確保內容更新。新版GMP中規定的應進行質量回顧分析的內容，相較于Q7A來說，更為全面和完整。其在Q7A的基礎上擴充了原輔材料變更；新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應完成的工作情況；相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態；對委托生產或檢驗的技術合同的回顧分析等內容。

二、對企業實施質量回顧的情況分析及改進對策

（一）藥品生產企業GMP實施過程中質量回顧分析的基本情況

質量風險分析應側重于分析出錯的可能性和危害，對所確定的風險進行預估，最后將已鑒定和分析的風險與給定的風險標準進行比較，用定性或定量的方法確定風險的可能性和嚴重性。企業對一個時段的產品質量指標進行常規統計學處理，但未進行數據分布檢驗，對統計學偏離數據未進行分析。有邏輯關聯的項目間數據發生的邏輯偏離未進行原因溯源及分析。對數據變化趨勢未進行判定和分析，對統計數據分布的偏度、峰度系數未計算與分析。部分回顧性質量統計結果未納入偏差分析和風險評估之中。

（二）提升質量回顧分析水平的建議

1.規程應覆蓋產品的出廠前質量數據和上市后流通及監測評價情況

新版藥品GMP中規定應進行質量回顧分析的內容，與Q7A相比較來說更為全面和完整因此規程應覆蓋對一年來每批產品的質量參數的匯總統計，對原輔料、工藝、關鍵設備、檢驗方法、重要操作參數等變更前后批次應分別統計，并比對確認變更前后質量指標的一致性。對留樣觀察的指標進行統計，比較觀察參數的變異情況。對穩定性考查數據進行統計，與出廠數據進行比較，穩定性考查數據間進行比較。對投訴、召回、發生ADR報告集中的批次的質量數據分別進行統計分析。

2.質量回顧分析的數據匯總統計

對于有統計學意義的產品質量數據進行匯總統計，如出廠檢驗、穩定性考查、留樣觀察、關鍵變更前后的不同質量指標分別進行匯總統計，繪制統計圖表，并對數據的分布進行分布檢驗。采用SPSS或Excel計算統計學參數，如均數、標準差、偏度系數、峰度系數等。將每批樣品中有邏輯關聯性的項目數據對照列表，如含量、溶出度、釋放度、含量均勻度等。將發生投訴、召回、A DR報告集中的批次的出廠質量數據與留樣再測或市場樣品再測數據對照列表。

3.質量數據分析

對有統計學意義的數據依據分布進行分析，考查生產、檢驗的穩定性。查看數據偏度系數SK，SK等于0為正態分布，SK大于0分布右偏，SK小于0分布左偏，SK絕對值大于2σ則不是正態分布。查看峰度系數K，K等于0為標準正態分布，K大于0則峰高，數據集中度高，K小于0則峰低，數據分散性大。如SK接近0，K大于0，則生產、檢驗、變更等未出現嚴重偏離，其質量數據僅受隨機誤差影響，則樣本數據分布應接近正態分布，SK的絕對值大于2σ則不是正態分布，說明生產、檢驗過程可能發生較大偏離或變更事項對結果有較大影響，需進行原因溯源分析。利用SK的數值考查數據的分布形態，進行左偏或右偏趨勢判定，確認質量數據的走向趨勢，并對趨勢進行溯源分析。

對有邏輯關聯性的項目進行邏輯關聯性分析，如同批藥品的含量與溶出度或釋放度或含量均勻度數據進行比對，數據偏差若超出實驗誤差范圍，則某種測定數據可能存在系統誤差，應予關注，并進行溯源分析。

三、結語

因此，必須堅持產品質量回顧分析這項工作的常態化，以促進藥品生產企業不斷提高質量意識和質量水平，使得企業的長遠發展、良性發展得以實現。