抗凝治療對慢性阻塞性肺疾病患者血清TNF-α及白介素表達的影響

陳慶蕓, 李積威, 廖東琛, 蔡興俊

(海南省人民醫院， 海南 海口 570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由有害氣體進入氣道或肺內造成氣管或肺組織損傷，產生大量炎癥反應產生，是一種導致持續性的氣流受限產生的疾病[1]。有研究表明COPD在全球的發病率和死亡率都很高，已經排名導致出現死亡率排名第4的疾病[2]。據WHO調查研究顯示：COPD將會成為導致全球經濟負擔加重排名第5的疾病[3]。COPD的發病原因呈現多樣性，有環境原因和自身原因，在自身原因中有大量文獻說明COPD的形成與炎癥因子具有直接關系[4]。喻益勇[5]研究表明COPD與炎癥因子白介素IL-18表達水平會顯著上升密不可分。腫瘤壞死因子參與多種癌癥細胞的表達，具有廣泛的生物活性，TNF-α在COPD疾病匯中會分泌增加炎癥細胞的生長和分化，誘導氣道結構損傷。還可以引起白介素例如IL-18和IL-6等炎性因子分化加劇，共同作用會增加支氣管上皮細胞粒細胞的形成。邢春蕊[6]研究表明COPD患者發生慢性缺氧，導致體內紅細胞明顯增加，誘導血液呈現高凝狀態，會抑制血流速度，導致肺動脈壓增高，易形成血栓及血栓前狀態。梁楊麗[7]研究表明對COPD患者進行抗凝治療會明顯改善患者高粘滯狀態，改善患者生存預后。所以，本文通過94例COPD患者，觀察使用抗凝藥物治療對COPD患者體內血清腫瘤壞死因子TNF-α及白介素表水平變化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年1月至2018年6月在本院呼吸科確診的出現肺功能阻塞性通氣功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者94例，隨機分為常規組和抗凝組，每組47例，常規組患者男性28例，女性19例，年齡45～70歲，平均年齡(62.8±9.8)歲，患病時間(8.37±5.34)年。抗凝組患者男性30例，女性17例，年齡46～69歲，平均年齡(61.8±9.67)歲，患病時間(7.94±6.32)，兩組在年齡、性別和患病時間程度無差異性(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除指標:納入：①所有患者經病理確診均為慢性阻塞性肺疾病；②符合全國慢性阻塞性肺疾病診斷標準；③患者及家屬簽署知情同意書。排除：①所有患者有過敏史；②長期使用抗凝、抗血小板藥物；③癌癥、自身免疫疾病、肝腎功能不全等患者除外。

1.3給藥方法:常規組COPD患者給予噻托溴胺(武漢盛寶詳科技發展有限公司，國藥準字：H20170279)18ug吸入qb，沙美特羅氟替卡松(Glaxo Wellcome Production，批準文號：H20160045)50ug/500ug，50ug為1吸Bid，口服羧甲司坦片化痰(國藥集團汕頭金石制藥有限公司，國藥準字：44021941)，每日三次，一次兩片，每片250mg。抗凝組在常規組的基礎上加用華法林鈉片(Orion Corporation芬蘭，批準文號：20171027)，3.0mg/片，使用方法:在使用初期1～3d時，每天1mg，每日一次，3d后可以增加到每日3mg，每日一次。3周為一個療程，兩組患者均≥2個療程以上。

1.4觀察指標

1.4.1兩組患者臨床療效:觀察兩組患者臨床治療效果。判定標準：顯效：患者咳痰和氣促等現象消失；有效：患者可是、咳痰和氣促有所改善；無效：患者出現咳痰和氣促無改善甚至加重。

1.4.2D二聚體定量檢測:抽取兩組患者靜脈血5mL，采用酶連免疫吸附法觀察治療前和治療后血漿D二聚體變化情況，參考值為參考值0～0.55mg/L。

1.4.3TNF-α、IL-18和IL-6指標檢測:所有患者采用普利生C2000-A型全自動凝血分析儀，抽取患者外周血，在治療前、結束后觀察患者體內TNF-α、IL-18和IL-6指標檢測水平變化，采用ELISA檢測。

1.4.4不良反應發生率:觀察兩組COPD患者治療期間不良反應的發生情況，包含：瘀斑、血小板數量增多、凝血時間延長、瘀點聲音嘶啞和皮疹等。

1.5統計學分析:采用SPSS.19統計軟件對本文所有數據進行分析，兩組患者的臨床療效、D二聚體定量能、外周血TNF-α、IL-18和IL-6指標和不良反應采用卡方或t檢驗，計量數據采用百分比或均值加減標準差表示，P<0.05表示差異顯著。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效:抗凝組COPD患者在臨床效果的顯效率明顯高于常規組(P<0.05)，在有效率上無明顯變化，常規組COPD患者在無效率方面明顯高于抗凝組(P<0.05),見表1。

表1 兩組COPD患者臨床療效比較n(%)

2.2兩組患者D二聚體定量分析:治療前兩組無明顯變化(P>0.05)，治療后的兩組D二聚體均下降且治抗凝組明顯低于常規組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者D二聚體定量分析

2.3兩組患者TNF-α、白介素指標分析:兩組在治療前無差異(P>0.05)，治療后兩組的TNF-α、IL-18和IL-6的水平明顯少于治療前，且抗凝組上述指標低于常規組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者TNF-α白介素指標對比

2.4兩組不良反應發生率對比:常規組和抗凝組均出現不同程度瘀斑、血小板數量增加等癥，單瘀斑自行消退，血小板及凝血時間回歸正常水平，兩組無差異性(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生率對比n(%)

3 討 論

COPD是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，它與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關，甚至可發展為肺源性心臟病。它在臨床表現為不完全可逆并呈現進行性發展，已經嚴重危害患者的生存質量的勞動能力。有研究表明我國COPD患者逐年增多，2015年死于COPD疾病發患者將近33萬人，它已經成為危害人類身體健康的重要疾病之一[8]。COPD發病原因較為復雜，外界環境可能與長時間吸煙有關，自身關系可能與家族遺傳有關系。目前臨床治療COPD發方法有抗感染和平氣促等常規療法，但是治療效果都不太理想，所以，采取有效方法治療COPD顯得至關重要。

本文對COPD患者進行不同方法治療觀察得出，抗凝組COPD患者在臨床效果的顯效率明顯高于常規組(P<0.05)，在有效率上無明顯變化，常規組COPD患者在無效率方面明顯高于抗凝組(P<0.05)；治療前兩組無明顯變化(P>0.05)，治療后的兩組D二聚體均下降且治抗凝組明顯低于常規組(P<0.05)。常規藥物可以有效提高COPD患者的臨床療效，但是有專家表明在使用常規藥物的同時還可以加用抗凝藥物例如華法林鈉片，可以增加患者的臨床療效[9]。COPD疾病會造成患者體內肺組織的改變；甚至波及氣道，是肺泡受到損傷，可以加快肺血管內皮細胞功能的紊亂和失調。有研究認為COPD患者長時間缺氧會導致代謝紅細胞膜的能量失調，導致紅細胞膜水平持續升高，血黏度增加，加重血小板粘附和聚集促使血液抗凝功能衰退。在COPD患者治療期間使用抗凝藥物可以明顯改善患者病情，且患者體內D二聚體明顯下降，已知D二聚體是反應血栓前狀態的敏感指標，COPD體內的D二聚體指標明顯高于正常人，這與本文研究結果相似。

有研究表明COPD疾病的形成與炎癥因子有關，宋淑范[10]通過研究發現COPD大鼠肺部的多個位置有明顯的巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞大量增多，其中腫瘤壞死因子TNF-α和白介素IL-18和IL-6是其中重要指標之一。當COPD患者出現血液高凝狀態時，會誘發高碳酸血癥的產生，會通過多種方式誘導多種炎性因子，例如TNF-α、IL-18作用于巨噬細胞來增加纖維蛋白原細胞活化表達，加劇血小板的增加金額聚集，降低血流速度，甚至肺動脈高壓形成，最后肺循環中形成栓塞[11]。本文研究顯示：兩組在治療前無差異(P>0.05)，治療后兩組的TNF-α、IL-18和IL-6的水平明顯少于治療前，抗凝組上述指標低于常規組(P<0.05)。兩組患者不良反應例如瘀斑、血小板數量增加等現象無差異性，服藥后可自行消失并緩解。TNF-α、IL-18和IL-6等炎性因子水平升高會增加不良反應發生率。文倩等人[12]的研究表明華法林鈉片可以明顯降低COPD患者血清中TNF-α、IL-18和IL-6表達水平，改善氣管炎癥。華法林鈉片對于COPD疾病，王虹娟[13]研究表明華法林鈉片會減少患者巨噬細胞內的TNF-α，IL-18和IL-6的分泌和表達，從而改善患者病情。這與本文研究結果相似。

綜上所述：COPD患者口服抗凝藥物可以明顯降低血清中TNF-α、IL-18和IL-6炎癥因子的水平，可能因此改善患者肺循環，明顯改善COPD的臨床療效，且此類藥物價格便宜，用法簡單，值得臨床推廣。