腹腔鏡根治術聯合腹腔熱灌注化療治療進展期直腸癌療效及對患者血清TK1 COX-2 VEGF水平的影響

吳 磊， 孟 勇， 程 思

(湖北省咸寧市中心醫院， 湖北 咸寧 437100)

直腸癌是一種較為多見的消化系統腫瘤疾病，流行病學顯示，我國每年直腸癌致死人數高達20萬左右，已成為世界上直腸癌發病率增速最快的國家之一[1,2]。傳統開腹手術創傷較大，術后患者易出現各種并發癥，隨著顯微技術的發展，腹腔鏡根治術成為直腸癌腫瘤的新方式。報道表明，腹腔鏡根治術后輔助腹腔熱灌注化療能夠利用熱療、化療方式協同性，將腹腔內微小轉移腫瘤與游離腫瘤細胞有效清除，進而控制腫瘤細胞復發、轉移，達到根治效果[3]。本研究旨在探討腹腔鏡根治術聯合腹腔熱灌注化療治療對進展期直腸癌患者治療效果、并發癥發生情況、復發、轉移以及生存情況、血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)、環氧合酶-2(Cylooxygenase-2,COX-2)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平以及身體功能狀態的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：將我院100例進展期直腸癌患者按分層隨機法分為單一組和聯合組，收治時間為2014年3月至2016年3月。單一組43例患者中，男25例，女18例，年齡32～75歲，平均年齡(56.81±9.73)歲，病理分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期14例，腫瘤分化程度：高、中、低分化12例、17例、14例。聯合組57例患者中，男33例，女24例，年齡31～72歲，平均年齡(55.47±9.68)歲，病理分期：Ⅱ期36例，Ⅲ期21例，腫瘤分化程度：高、中、低分化18例、22例、17例。兩組進展期直腸癌患者性別分布、年齡、病理分期、腫瘤分化程度差異均衡可比(P>0.05)。納入標準：①病理明確診斷為直腸癌；②原發腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍組織；③預估生存期3個月以上；④患者均簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙者；②已發生遠處轉移或腫瘤最長徑5cm以上患者；③既往有化療史者；④精神異常者。本研究通過我院醫學倫理委員會審批

1.2方 法

1.2.1治療方法:單一組43例患者予以腹腔鏡根治術治療。聯合組57例予以腹腔鏡根治術+腹腔熱灌注化療治療，在單一組治療上，于術后第1d予以腹腔熱灌注化療，將順鉑(100mg)和氟尿嘧啶(1.0g)加入NaCl溶液(3000mL)中，加熱并設定主控溫度維持43℃，用熱灌注化療儀以150mL/min速度進行循環灌注化療，時間60min，1次/周，灌注期間全程監測患者心電圖，若患者出現腹脹、腹痛等情況，適當減少灌注液灌注流量，待癥狀緩解后繼續灌注，治療3周。

1.2.2觀察指標與檢測方法:①治療效果評定標準為：腫瘤病灶完全消失并維持≧4周表示完全緩解；腫瘤病灶較體積治療前縮小≧30%并維持≧4周表示部分緩解；腫瘤病灶較體積縮小<30%或增大<20%表示穩定；瘤病灶較體積增大≧20%或出現新的病灶表示進展，總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%；②觀察并記錄兩組患者治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發生情況；③隨訪2年，記錄兩組患者復發、轉移以及生存情況，隨訪以患者疾病進展或最后一次隨訪為終止，統計兩組無進展生存期；④分別抽取治療前后兩組患者晨起空腹靜脈血2mL，采用免疫印跡法檢測血清TK1水平變化，采用ELISA方法(試劑盒購買自南京森貝伽生物科技有限公司以及)檢測COX-2、VEGF水平變化；⑤采用KPS功能狀態評分法評估兩組患者術后1d、術后1年、術后2年的身體功能狀態，滿分100分，分數高低與身體功能狀態好壞呈正相關。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較：治療后，聯合組總有效率78.95%顯著高于單一組總有效率58.14%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較n(%)

2.2兩組并發癥發生情況比較：聯合組治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發生率與單一組比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組并發癥發生情況比較n(%)

2.3兩組復發、轉移及生存情況比較：患者全部隨訪結束，無1例失訪，聯合組復發、轉移率顯著低于單一組，2年生存率顯著高于單一組(P<0.05)，聯合組無進展生存率顯著高于單一組(Log-rank χ2=11.64，P<0.05)。見表3，圖1。

表3 兩組復發轉移及生存情況比較n(%)

2.4兩組血清TK1、COX-2、VEGF水平比較：治療前，兩組血清TK1、COX-2、VEGF水平無顯著差異(P>0.05)，治療后，聯合組下降幅度大于單一組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清TK1 COX-2 VEGF水平比較

2.5兩組身體功能狀態比較：KPS組間、時間、交互比較均存在顯著差異(P<0.05)，術后1年、2年，聯合組KPS評分顯著高于單一組(P<0.05)，兩組術后1年、2年KPS評分顯著升高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組身體功能狀態比較分)

圖1 兩組無進展生存曲線比較

3 討 論

我國直腸癌患者約占結直腸癌發病人數的50%，而人們對直腸癌認知度較低，以及早期直腸癌無任何明顯的臨床癥狀或早期癥狀缺乏特異性，多數患者確診時已進入進展期[4]。手術仍是治療直腸癌的首選方法，腹腔鏡根治術因手術切口小、并發癥較少、術后恢復較快等特點被患者接受，但術后仍可能出現腫瘤局部復發、轉移風險[5]。術后化療能夠預防腹腔腫瘤轉移，延長患者生存時間，提高患者生活質量。腹腔熱灌注化療主要是根據腫瘤細胞與正常細胞對溫度的耐受性不同以及熱、化療方式的協同性設計的高選擇性局部化療，通過將大量含有順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物的灌注液以恒定溫度不間斷灌入患者腹腔，并維持一定時間，可有效預防術后腫瘤復發，是一種常用的惡性腫瘤溫熱化療方式。王宗樾等[6]報道表明，腹腔熱灌注化療可顯著改善結直腸癌患者循環miR以及VEGF相關指標，具有較高的應用價值。

本文研究結果顯示，治療后，聯合組治療效果顯著優于單一組，兩組治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發生率無顯著差異，表明腹腔鏡根治術聯合腹腔熱灌注化療治療進展期直腸癌，可提高臨床治療效果，且不會增加相關并發癥的發生。術后隨訪2年，聯合組復發、轉移率顯著低于單一組，2年生存率以及無進展生存率顯著高于單一組，表明腹腔熱灌注化療可明顯降低腫瘤復發、轉移率，改善患者生存情況。腹腔熱灌注化療通過將藥物直接送至腹腔內病灶處，聯合熱療可以最大程度殺滅腹腔內腫瘤細胞以及微小腫瘤病灶，進而減少腫瘤局部復發以及遠處轉移，提高患者近期生存率。與張紅亮等[7]報道相符。

TK1是一種與細胞增殖密切相關的酶，在腫瘤患者血清與組織中高水平表達，進而引發腫瘤細胞復制、轉移，最終影響患者術后生存情況。COX-2是一種前列腺素合成所需的酶，在胃癌、結直腸癌等惡性組織中呈上調表達，可進一步促進癌細胞分化，是影響結直腸癌患者生存率的危險因素之一。VEGF可促進血管形成，進而影響直腸癌細胞浸潤、轉移，同樣在直腸癌中呈上調表達。本文研究結果顯示，治療后，聯合組血清TK1、COX-2、VEGF下降幅度大于單一組，表明聯合腹腔熱灌注化療可顯著下調血清TK1、COX-2、VEGF表達，抑制腫瘤復發、轉移，促進患者預后。腹腔熱灌注化療以一定的流速、恒定溫度持續沖洗腹腔，循環性的灌注方式可保證脫落的腫瘤細胞最大程度上浸潤在高濃度的含有化療藥物的灌注液中，使得順鉑、氟尿嘧啶與腫瘤細胞接觸時間延長，提升了腫瘤細胞對順鉑、氟尿嘧啶的敏感性，最后隨著灌注液沖出體外，達到高效殺滅腹腔內微小腫瘤病灶以及游離腫瘤細胞的作用，抑制腫瘤細胞增殖，下調血清TK1、COX-2、VEGF表達。與孟慶杰等[8]研究相似。本文研究結果還顯示，聯合組術后1年、術后2年KPS評分升高幅度大于單一組，表明腹腔熱灌注化療有助于增強術后患者身體功能，提高患者治療耐受性，推動疾病恢復進程。但本研究樣本數量較小，上述結論還需后續擴大數量進行多中心研究證實。

綜上所述，腹腔鏡根治術聯合腹腔熱灌注化療治療進展期直腸癌療效良好，并發癥發生率低，有助于遏制腫瘤復發、轉移，改善患者生存情況，下調血清TK1、COX-2、VEGF表達，進一步促進患者身體功能康復，值得推薦。