放療聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療對Ⅳ期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標記物及療效的影響

楊 玖, 洪 梅, 劉志遠, 廖 辰, 葛小林

(1.江蘇省南京市腦科醫(yī)院放療科， 江蘇 南京 210029 2.江蘇省人民醫(yī)院放療科， 江蘇 南京 210029)

肺癌中約85%以上為非小細胞肺癌(non-small-cell carcinoma,NSCLC)，且NSCLC發(fā)病率、病死率均較高，其臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛、氣促、咳嗽等，而隨著病灶擴散，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、聲音嘶啞，部分患者會出現(xiàn)反復(fù)肺炎[1]。盡管與小細胞癌相比NSCLC癌細胞生長分裂較慢、轉(zhuǎn)移較晚，但其起病隱匿、早期癥狀不典型等因素，但多數(shù)患者為晚期[2]。臨床治療手段的放化療因遠處轉(zhuǎn)移致單純放療其預(yù)后較差，而隨著近年來靶向治療在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在延長患者生存時間上顯示出一定優(yōu)勢[3]：而放療聯(lián)合EGFR-TKI為Ⅳ期NSCLC極具潛力的治療模式。現(xiàn)回顧性的分析我院收治的92例Ⅳ期NSCLC患者臨床資料，分析放療聯(lián)合EGFR-TKI的臨床效果；研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性的選取2017年10月至2018年9月我院收治的92例Ⅳ期NSCLC患者作為研究對象，以治療方法分為兩組，每組各46例。接受單純放療記為放療組，男26例，女20例；年齡45～78歲，平均年齡(61.23±8.92)歲；病理類型，腺癌34例、鱗癌9例、淋巴上皮瘤樣癌(lympho epithelioma like carcinoma,LELC)3例。放療聯(lián)合EGFR-TKI治療記為聯(lián)合組，男23例，女23例；年齡43～79歲，平均年齡(60.73±9.01)歲；病理類型，腺癌35例、鱗癌8例、LELC 3例。納入標準：①均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[4]中關(guān)于NSCLC的診斷標準，且經(jīng)組織活檢證實；②均符合國際TNM臨床分期中關(guān)于Ⅳ期的診斷標準；③耐受性較好，可接受放療、EGFR-TKI靶向治療；④前1個月內(nèi)未經(jīng)其他干預(yù)手段；⑤生存期≥3個月；⑥臨床資料完整，且依從性高。排除標準：①除NSCLC外，合并其他惡性腫瘤、重大臟器官功能障礙、肺部炎癥、全身性感染等；②藥物禁忌者；③既往臨床史或家族史存在精神疾病者，或認知功能低下不能配合治療者；④中途退出本實驗。兩組患者在年齡、病理分期等基線資料上比較無顯著差異(P>0.05)，具可比性；本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2方法:放療組患者行三維適形放療和對癥治療，放療先行CT模擬定位，后真空墊固定，并使用直線加速器以6MV-X線照射，其中：原發(fā)灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，36～60Gy、2Gy/次、5次/7d；腦轉(zhuǎn)移者以40Gy、2Gy/次、5次/7d行全腦放療，后加量11～19.8Gy、2.2Gy/次、5次/7d行調(diào)強放療縮野；骨轉(zhuǎn)移30Gy(10次)或40Gy(20次)。且限制劑量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心臟V30≤40%、V40≤30%，顳葉≤54～60Gy，腦、視神經(jīng)、視交叉、垂體≤54Gy。治療2周為1個療程，持續(xù)治療4個療程；且在患者行放療期間，若出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、食欲不振等反應(yīng)，給對癥治療。聯(lián)合組在放療同單純放療組，并在放療第1天起開始進行EGFR-TKI治療，予250mg/d吉非替尼(易瑞沙，國藥準字J20180014，阿斯利康制藥有限公司)或150mg/d厄洛替尼(特羅凱，國藥準字J20120060，上海羅氏制藥有限公司)，口服，直至疾病進展或患者出現(xiàn)不可耐受。

1.3觀察指標:①療效評價。采用實體瘤療效評價標準(RECIST)對兩組患者腫瘤治療效果進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR和PR為總有效。②血清腫瘤標記物。收集兩組患者治療前、治療后的靜脈血，并采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清癌胚抗原(CEA)、血清糖類抗原(CA125)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)以及細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)。③免疫功能。對兩組患者在治療后的免疫功能進行比較，收集兩組患者靜脈血，并采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、自然殺傷細胞(NK)。④毒副作用。記錄并比較兩組患者在治療期間出現(xiàn)的毒副作用，包括皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞減少、放射性肺炎等事件。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效:臨床療效比較，聯(lián)合組總有效為82.61%，顯著高于放療組的54.35%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2血清腫瘤標記物:重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，兩組患者治療前、后血清生化指標組間不同時點差異性、組間與時間的交互作用以及各時間點組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。事后檢驗結(jié)果顯示，在血清生化指標上，兩組患者在治療后VEGF、CEA、CA125、MMP9、CYFRA21-1水平均顯著下降(均P<0.05)；治療后組間比較，聯(lián)合組各生化指標均顯著低于放療組(P<0.05)。見表2。

2.3免疫功能:重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，兩組患者治療前、后免疫指標組間不同時點差異性、組間與時間的交互作用以及各時間點組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。事后檢驗結(jié)果顯示，治療后免疫功能比較，聯(lián)合組CD4+、NK水平均顯著高于放療組(P<0.05)，而CD8+水平顯著低于放療組(P<0.05)。見表3。

2.4毒副作用:兩組均出現(xiàn)毒副作用，但均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，其中聯(lián)合組出現(xiàn)2例貧血(4.35%)、4例惡心(8.7%)、2例食管炎(4.35%)以及17例皮疹(36.96%)，總發(fā)生率54.35%。放療組出現(xiàn)3例貧血(6.53%)、4例惡心(8.7%)、1例食管炎(2.17%)以及11例皮疹(23.91%)，總發(fā)生率54.35%。但兩組患者毒副作用比較均無顯著差異(χ2=1.568，P=0.210>0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清生化指標比較

表3 兩組患者治療后免疫指標比較

3 討 論

NSCLC早期患者有較多治療方式，而ⅢA期病灶轉(zhuǎn)移較局限則可適當(dāng)考慮手術(shù)治療，但其復(fù)發(fā)率較高；對Ⅳ期NSCLC患者來說，學(xué)者多認為不能行手術(shù)治療，而應(yīng)以放療、化療、介入等手段治療[5]。因多數(shù)患者在確診時多為中晚期，或術(shù)后復(fù)發(fā)，因而臨床多重視其他手段緩解疾病進展而延長生存時間，中又以放療、化療為臨床應(yīng)用廣泛的治療手段。NSCLC屬中度敏感惡性腫瘤，因此放療具有較廣泛的治療人群；但放療仍因出現(xiàn)胃腸功能紊亂、骨髓抑制、免疫功能低下而嚴重影響患者治療進度[6]，因而在臨床需求其他治療方式增強治療效果，而提高患者機體耐受力。與單純放療患者相比，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療的患者，其腫瘤進展得到臨床控制顯著提高。

NSCLC患者的血清腫瘤標記物對于判斷治療效果和預(yù)后具有重要價值；而隨著研究的深入，機體免疫平衡學(xué)說在晚期NSCLC中越來越受到重視，其免疫功能抑制則幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)控，而影響治療效果。腫瘤標志物中VEGF通過激活內(nèi)皮細胞促進血管形成；CEA在多種腫瘤中均有重要預(yù)測價值，多在腫瘤發(fā)生后，其水平升高顯著；CA125為正常或病變支氣管上皮、胸膜細胞合成，多個研究表明，其升高與腫瘤體積、胸腺炎癥、腺癌等密切相關(guān)[7]；而MMP9認為在NSCLC患者中，隨著實體瘤體積增大、遠處轉(zhuǎn)移進展等水平升高[8]，因此臨床以MMP9水平判斷預(yù)后；CYFRA21-1存在于腫瘤細胞中，當(dāng)腫瘤細胞細胞死亡溶解后，其釋放到血清中：腫瘤標記物在腫瘤細胞被殺死后，其標記物可快速被清除，因而用于客觀評價早期治療效果。而聯(lián)合組各指標治療后均顯著低于放療組，則意味著其對腫瘤細胞清除更為明顯。CD4+為促進免疫功能，而CD8+則抑制、殺傷T淋巴細胞，此外，NK是機體重要的抗腫瘤免疫途徑；而患者在長期放療過程中因多種機制而抑制免疫功能，進而影響患者身體狀況，并可能導(dǎo)致患者不得不中止治療。但就兩組患者相比，而兩組患者在免疫功能指標的差異，則顯示聯(lián)合組免疫功能抑制相對較弱，則為患者身體狀況較好。EGFR-TKI屬為分子靶向治療，其通過對腫瘤細胞分化、轉(zhuǎn)移過程中的所需的酪氨酸激酶活性進行抑制[9]，從而達到“殺死”腫瘤細胞的目的；此外，EGFR-TKI與放療聯(lián)合，EGFR-TKI具有放射增進行，表現(xiàn)在EGFR-TKI可使腫瘤細胞在抗拒期的S期分布減少、誘導(dǎo)細胞凋亡而減輕瘤負荷量、抑制腫瘤放射損傷修復(fù)等方面。雖然EGFR-TKI可能引發(fā)更多的皮膚毒性反應(yīng)，但多個研究指出，放療聯(lián)合EGFR-TKI并不會增加放射性損傷風(fēng)險[10]，而在本研究中雖聯(lián)合組皮膚反應(yīng)(皮疹)略高于放療組，但兩組患者在毒性反應(yīng)中并無顯著差異，與過往研究一致。

總而言之，放療聯(lián)合EGFR-TKI可提高臨床治療效果，有效控制腫瘤進展、提高免疫功能，而提供較好的內(nèi)環(huán)境，且不會增加毒副作用。