無菌藥品GMP認證后的生產現場質量管理分析

張永宏

(哈藥集團制藥六廠，哈爾濱 150056)

按照國家最新版本的GMP要求，無菌藥品企業早在2013年12月30日起就必須強制性實施全新要求，通過與歐盟GMP標準的接軌來不斷提升無菌生產潔凈級別，從藥品生產質量管理的軟件與硬件方面進行全方位提升。在這種背景下，對整個無菌藥品領域而言是一次調整，必須結合生產現場質量管理來實現既定的管理目標。強制性實施GMP(藥品生產質量管理規范認證)，不僅是國家對藥品生產企業的一種檢查和監督手段，同時也是整個藥品監督管理工作的核心內容。

1 無菌藥品的概念及分類

1.1 概念

無菌藥品主要是要求沒有任何活體微生物存在于藥品內，也就是指在法定的藥品標準中有無菌檢查項目的藥品。在無菌藥品的制作過程中，為了能夠實現藥品中沒有任何活體微生物，需要采取多種多樣的手段來確保藥品不被微生物污染。特別是在GMP認證提出后，對無菌藥品的生產現場質量管理工作更是提出了較高要求。

1.2 分類

現階段的無菌藥品，通常分為兩類，一類是“最終滅菌”的無菌藥品。該藥品具有較強的耐熱性，可以通過熱處理的方式來對制作過程中可能會出現的各種微生物進行精準去除。在技術選擇過程中，通常采用濕熱滅菌法，如大容量注射劑、小容量注射劑。另一類為“非最終滅菌”的無菌藥品，它在生產工藝制作過程中的內包環節完畢后沒有一個單獨的滅菌過程。它的無菌性主要是借助整個生產環節中對各個工序的無菌控制來最大程度地減少在生產過程中可能會出現的微生物污染。此類無菌藥品常見的有粉針劑、凍干粉針，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射劑、無菌原料藥，等等，它們也屬于“非最終滅菌”藥品。

在無菌藥品的生產手段選擇過程中，要根據藥品的工藝開發過程以及品種來進行選擇，最常見的辦法就是“最終滅菌”，以確保整個藥品的無菌特性。一系列不當的滅菌會引發副產物的出現，如果處理不當，將會使滅菌產生負面影響。當熱度不恒定時，要通過除菌過濾以及無菌生產的方式來進行生產和質量監控，但這種方式很容易產生高成本、低安全的效果。

2 GMP下的無菌藥品生產

2.1 GMP條款解讀

在最新版的GMP中，第138～148條對驗證文件管理等方面提出了更高的技術要求。在實際無菌藥品生產過程中，要做好驗證與再驗證工作的總體規劃，完善公共設施，不斷提升工藝驗證水平、系統驗證能力、清潔驗證能力、設備驗證能力，確保各項工作都能夠順利開展，進而為工藝參數、重要變量的穩定性與可靠性提供基礎，最大程度地減少藥品的返工率和復檢次數，從本質上對產品質量進行提升和完善。

2.2 原裝包材料質量的控制

無菌藥品在GMP認知背景下的質量關鍵是原輔包材的質量，一旦原輔包材的質量發生變化，一定會影響到整個無菌藥品的質量。因此，在GMP認證的管理下，原輔包材必須要通過相關工藝驗證，并以各種驗證數據作為支撐，堅決杜絕任何變更。如遇到必須變更的情況，必須要逐級上報藥品監督管理部門，并遵循科學化、規范化、合法化原則在驗證過程中對工藝參數進行調整，直至驗證結束。同時，生產管理者還應將經過驗證的結果在最短時間內編制成工藝文件并落實到相關生產部門。如果這其中發現了質量問題，相關部門必須將所有信息反饋給上級部門，最大程度地避免危害擴大，在確保車間防控措施可行、有效的同時減少經濟損失。

3 GMP背景下的無菌藥品生產現場質量管理

3.1 強調人員培訓與文件管理

在無菌藥品GMP 的管理認證過程中，往往會由于企業接觸時間尚短、單位人員有限等原因而造成管理文件編寫出現各種各樣的瑕疵。無菌藥品的車間生產是不斷變化且連續的，對于一些不周全的程序和流程必須要在最短時間內進行完善，并將最終資料以文件形式進行保存，以滿足GMP管理的發展需求。對于已經通過認證的管理文件，更要加強調執行力，對于無視制度的生產員工必須要及時進行批評教育，對于嚴重違規的員工要從制度和經濟上進行雙重懲處，以示他人。車間應定期或不定期組織生產人員對一線進行檢查，其內容應包括生產區域的衛生維護、生產過程中的防塵情況，設備、容器、物料品種等都應有明確的狀態標識。無菌藥品GMP認證后的生產現場質量管理還需對新入崗的人員進行專業考核培訓，對于不合格的員工要重新進行培訓，直到考試合格為止，否則堅決不批準其參加相關的無菌藥品生產工作。

3.2 對生產現場質量風險進行管理

無菌藥品GMP認證下的生產現場質量管理可分為五個級別：一級。嚴格按照公司的相關操作要求進行生產，對產品質量及相關的核心價值屬性進行保障，一旦出現偏差必須要及時進行糾正與調整，最大程度確保整個無菌藥品的生產進度不受影響。二級。出現與企業SOP規定不符的情況，但所呈現的各種質量風險并不會對無菌藥品的內在核心價值造成威脅與傷害，可以在全員的積極防御與挽救下作出調整，但產品的生產進度以及產品生產時間可能會受到影響。三級。不符合質量管理規定，但所生產的無菌藥品內在質量缺陷并不會對整個過程造成嚴重威脅，對于關鍵產品的質量安全所產生的影響也比較小，但在挽救與調整后需要中斷一段時間的生產。四級。該級別的生產過程違反了藥品法的相關操作，種種制約也會對整個藥品的核心質量與生產帶來較大威脅，而且能夠采取的挽救措施概率也十分渺茫，處理不當將會面臨長時間的停產等情況。五級。這個階段的生產現場質量管理已經嚴重違反了GMP與相關藥品法的操作要求，一方面會影響整個無菌藥品的生產流程計劃，另一方面會對產品的核心價值屬性產生嚴重影響，不僅導致停產幾率較大，而且無法進行挽救與糾正的幾率也會很大。

針對上述的對應等級，可以從如下幾方面來進行處理：當風險系數小于4時，通常將這個階段歸納為忽略風險或稍微風險的類別。采用措施：無需采取任何一種挽救措施進行大規模調整，但在現場質量管理過程中必須要對問題進行詳盡記錄。當風險系數在4～10時，通常將這個階段稱為一般風險識別階段。采用措施：采取積極手段來進行相關風險因素的調查與研究，并通過評價其內部風險的潛在威脅指數來進行數量加強的取樣檢驗，直到整個指標無明顯影響方可進行后續的生產操作。當風險在系數11～16時，需要將其列入到重大危險中。采取措施：對偏差進行及時處理，通過啟動緊急預案來挽救可能會產生的質量風險系數，并對相關內在風險進行查找和研究。通過糾正相關手段來制訂有的放矢的實施手段，對已經出現各類生產問題的無菌藥品或無菌藥品樣品進行嚴格地質量控制管理，并進行統一回收和消除，當指標合格時方可予以放行，同時做好相關考察階段的工作。當風險系數在21～25時，應歸類于特大危險。采取措施：及時停產，相關無菌藥品全部作廢并銷毀，杜絕繼續生產并及時做出調整。