系統性紅斑狼瘡伴視網膜脊髓譜系疾病服用羥氯喹發生黃斑病變一例

王宇，田梅

遵義醫科大學第一附屬醫院腎病風濕科，貴州 遵義 563000

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate，HCQ)作為一種抗瘧藥，具有抗炎、免疫抑制、免疫調節等功效，同時作為一種經濟、安全、有效且耐受性極好的藥物，其已成為治療自身免疫性疾病的一線藥物。雖然視網膜毒性已被認識多年，但真實發生率如何尚缺乏臨床共識。本文通過對收治的1例系統性紅斑狼瘡伴視網膜脊髓譜系疾病發生羥氯喹黃斑病變的案例進行報道，旨在加深臨床醫生對該病的認識，并提高診斷和治療能力。

1 病例簡介

患者，女，40歲，1個月前無明顯原因出現左眼進行性視物模糊伴雙下肢乏力不適，隨后又出現右眼視力顯著下降，伴雙眼眼痛及部分視野缺損。半個月前就診于當地診所，行輸液治療后(具體用藥不詳)雙下肢乏力稍好轉，但眼痛、視物模糊及視野缺損癥狀逐漸加重，因有系統性紅斑狼瘡基礎病史，于2018年11月5日就診我院腎病風濕科門診，又因長期服用羥氯喹，在風濕科醫生建議下眼科就診，眼科眼底檢查示：雙眼中央峰反應密度減低，光學相干斷層掃描(OCT)示“雙眼藥物性視網膜病變、雙眼藥物性黃斑病變”，詳細眼部病變見圖1～圖3。

圖1 正常人眼底熒光血管造影(FFA)下的眼底視圖

圖2 患者雙眼FFA下的眼底視圖，雙眼黃斑區自發熒光減弱，其邊緣可見點狀高熒光

圖3 患者雙眼應用光學相干斷層掃描(OCT)檢查所發現的視網膜黃斑病變，雙眼黃斑區視網膜內層完整，外界膜及感光細胞層斷裂，光感受器層消失，視網膜色素細胞層有破壞病灶，脈絡膜反射增強

患者5年前于本院明確診斷系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，長期服用“潑尼松、羥氯喹、維D鈣片”等藥物治療，并規律復診。羥氯喹初始口服劑量為200 mg bid，半年后減量為100 mg bid，否認近期服用其他視力損害藥物史，否認高血壓、糖尿病等疾病。查體：生命體征平穩，發育正常，頭發稀疏，營養中等，神志清楚，顏面部蝶形紅斑，顱神經：右眼裸眼視力-4.0(無光感)，左眼裸眼視力-1.0(數值)，右眼眼壓11.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(非接觸)，左眼眼壓12.6 mmHg雙眼角膜透明，右眼瞳孔直徑5 mm，直接對光反射消失，左眼瞳孔4 mm，直接對光反射存在，心肺腹查體無特殊，全身多關節疼痛，雙下肢乏力，雙下肢對稱性輕度水腫。輔查，血常規：白細胞3.36×109/L、血紅蛋白92×109/L、血小板總數159×109/L；抗核抗體1：1 000，強陽性；抗核抗體譜，抗SM(+)、抗SSA(++)、RO-52(++)；免疫球蛋白定量：IgG 20.10 g/L；補體C3 0.49 g/L；補體C4 0.10 g/L；甲功五項：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.05 pmol/L、血清游離甲狀腺素(FT4)11.58 pmol/L、腦脊液常規、生化未見明顯異常；尿常規：尿蛋白陰性，尿膽原(+)；肝功能、腎功能、血脂、乙肝五項、HIV+丙肝+梅毒正常；胸部CT：雙肺少量間質性改變伴感染，右肺上葉前段及后段結節影，右肺下葉含氣囊腔；MRI：C2～4椎體水平脊髓內小片狀異常信號影，考慮脫髓鞘改變；顱腦核磁：雙側腦室后腳旁及左側半卵圓中心白質高信號。診斷(1)系統性紅斑狼瘡活動性；(2)藥物性黃斑病變；(3)視網膜脊髓譜系疾病。

治療上予以停用羥氯喹、甲潑尼松龍1 g靜脈點滴，1次/d，共3 d；上述500 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d；240 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d；120 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d。潑尼松60 mg口服，1次/d，共7 d；50 mg口服，1次/d，共7 d，及其他對癥支持治療(暫不詳述)，經過一段時間治療，患者訴雙眼視力稍好轉，眼科視力復查：右眼裸眼視力-1.0，左眼裸眼視力0.02。

2 討論

硫酸羥氯喹作為一種抗瘧藥，具有較好的抗炎、免疫抑制及調節機體免疫系統作用，它被證實具有抗血栓形成、抗增生(纖維化)、抗高脂血癥和抗高血糖等特性[1]，已被廣泛用于治療系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)和其他自身免疫性疾病，尤其對SLE患者有極大的保護作用，可以改善預后、提高生存率[2]。但HCQ也有其毒副作用，視網膜毒性雖被認識多年，黃斑病變更是不可逆，但真實發生率報告不足，發病率往往被低估[3]。有文獻報道：視網膜受損最先表現為黃斑前病變，繼而視野改變或視野缺失，持續用藥出現色素脫失區，形成特征性的公牛眼損害[4]。本案例對羥氯喹導致黃斑病變的確定是基于美國眼科學會2016最新發表的指南[3]，結合HCQ視網膜病變的定義[5]：包括旁中心凹或中央凹的環感光體缺陷和或視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelial cells，RPE)脫色素。診斷標準：(1)黃斑或黃斑外特征性光感受器缺陷，在周圍或旁中心凹區域有或沒有RPE缺陷；(2)OCT或雙眼FFA區域(高熒光或低熒光處)相應的視野缺損。案例中OCT(一種廣泛使用的眼部客觀測試，可提供黃斑的橫截面圖像，并能夠及早發現與結構異常相關的HCQ毒性[6])顯示的眼部病變為外界膜及感光細胞層斷裂，視網膜色素細胞層有破壞病灶，脈絡膜反射增強，雙眼黃斑區自發熒光減弱，符合HCQ視網膜黃斑病變的診斷標準。

在一項羥氯喹連續使用至少5年并通過視野測試或光譜域評估的2 361例患者的回顧性研究中，學者發現羥氯喹的毒性風險取決于每日劑量和使用持續時間：每日消耗劑量在4.0～5.0 mg/kg的，5年的毒性風險低于1%，10年的風險低于2%，但20年后增加到近20%[7]。通過詢問病史，患者服用羥氯喹僅5年，第一次服用羥氯喹前曾于眼科進行基線眼底檢查，事先排除存在眼科疾病后，才加用該藥。然而羥氯喹用藥史僅5年且用藥劑量在安全范圍內即出現相關毒副作用，確屬少見病例。羥氯喹導致黃斑病變的毒性效應被認為是不可逆的，但如果在RPE發生變化之前識別出損傷，卻可以保留視覺功能。本案例的獨特之處也在于停止服用羥氯喹并使用激素沖擊治療后表現出視功能的改善，結合影像學檢查(MRI)提示C2～4椎體水平脊髓內小片狀異常信號影，顱腦核磁提示雙側腦室后腳旁及左側半卵圓中心白質高信號，考慮患者在出現藥物性黃斑病變同時合并視網膜脊髓譜系疾病[8]，經過大劑量激素沖擊治療后，視網膜脊髓譜系疾病得以及時治療，患者的視力得到一定的改善，但仍然較差(后期視力問題仍需繼續追蹤)。患者如果不是合并視神經脊髓系譜疾病，導致視力的急劇下降，及時通過OCT檢查發現病變，也許HCQ引起的黃斑病變仍然沒有被發現。

CONIGLIARO等[9]調查證實大多數患者發生HCQ毒性根本沒有視覺癥狀，但如果持續藥物暴露，功能性紊亂區域擴大，RPE就會受累，黃斑病變侵犯中心凹，最終會導致視力喪失。NIKA等[10]發現服用羥氯喹者在用藥一年內進行眼部病變初篩的概率低于50%，33%的高危患者在整個5年的研究中沒有進行過任何檢測。YAM等[11]和OZAWA等[12]發現過度的光吸收會損害視網膜，而葉黃素和玉米黃質兩個營養素在黃斑病變中具有管理價值，這些東西沉積在中央視網膜內以吸收短波長光并減少氧化損傷，因此對服用HCQ患者可以提出這樣的建議：在陽光下度過時戴帽子，多食富含葉黃素和玉米黃質的蔬菜(葉黃素和玉米黃質在菠菜，羽衣甘藍和其他綠葉蔬菜中濃度很高)。

通過對本案例的報道及相關文獻復習發現，個體差異不同，不論基礎疾病如何，只要開始服用HCQ，就應進行基線眼底檢查，以排除先前存在的黃斑病變，對接受適宜劑量且無主要危險因素的患者，在HCQ治療五年后應開始進行一年一次的篩查；對具有主要危險因素[13](伴有腎病，肝臟疾病或體重低，原有視網膜疾病、黃斑病變和同時服用他莫西芬)的患者，可以考慮更頻繁的篩查，以便在RPE損傷之前早期識別出視網膜病變，停止HCQ的使用。OCT作為一種非接觸性、非侵入性、可重復性好的診斷技術，可以提供對視網膜變化的敏感檢測，記錄光感受器損失和RPE受累，當服用羥氯喹的患者在OCT圖像上發生視網膜色素改變或甚至外部視網膜改變時，表明視網膜外層已經嚴重受損[6,14-16]，因此該項檢查對黃斑部疾病的診斷具有重要意義。

綜上所述，HCQ視網膜病變不可逆，目前沒有特效治療方案，日常防護、定期篩查、早期發現是防止病情進展的關鍵。希望通過本案例能加深臨床醫生對HCQ毒性的認識，并提高對疾病的診斷和治療能力。