產甲胎蛋白伴神經內分泌分化的胃腺鱗癌一例

楊力，湯紹輝

暨南大學附屬第一醫院消化內科，廣東 廣州 510630

胃癌(carcinoma of stomach)是發生于胃黏膜上皮和腺上皮的惡性腫瘤，發病率占我國惡性腫瘤的第二位，好發于40～60歲，且男性多于女性，主要好發胃竇部小彎側。早期胃癌多無癥狀，部分可出現消化不良、上腹不適、噯氣等非特異性癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等胃慢性疾病癥狀相似，易被忽略。因此，目前我國胃癌的早期診斷率仍較低。本文報道1例特殊類型的胃癌，其具有惡性度高、進展快、易轉移、預后差等特點；需引起臨床醫師重視，以防漏診，延誤疾病治療。

1 病例簡介

患者男，82歲。因“腹部脹痛20+d”于2019年3月31日入院?；颊?0 d前無明顯誘因出現腹部脹痛，主要位于中上腹部，進食后明顯，伴惡心、干嘔，遂至當地醫院就診。入院后查血常規，血紅蛋白74 g/L，腫瘤標志物中甲胎蛋白(AFP)4 432.1 ng/mL、癌胚蛋白(CEA)13.0 ng/mL。胃鏡示胃體、胃角、胃竇的前后壁及大彎側見大片狀不規則腫物，質脆易出血；(胃竇、胃體)病變黏膜病理活檢診斷伴神經內分泌分化的中分化腺癌、中分化鱗狀細胞癌。全腹CT示胃竇病變，胃癌可能性大，伴周邊腹腔多發淋巴結稍腫大。予以護胃、補液等對癥支持治療，但仍有腹部脹痛、惡心、干嘔、食欲不振。起病以來，患者精神、胃納、睡眠欠佳，大小便正常，近20 d體質量下降約3 kg。既往有高血壓病史6年余，最高血壓約160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，未規律服用降壓藥物，平素血壓控制不詳；否認肝炎、糖尿病、結核病等病史。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏89次/min，呼吸16次/min，血壓137/70 mmHg；神志清楚，全身皮膚、黏膜無黃染，無皮下出血點及瘀斑；淺表淋巴結未觸及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹部平坦，腹壁未見靜脈曲張，腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音(-)，腸鳴音3～5次/min；雙下肢無水腫；四肢肌力、肌張力正常。入院后行相關檢查：(1)血常規，血紅蛋白65.60 g/L，紅細胞計數2.94×1012/L；(2)生化白蛋白26.5 g/L；(3)腫瘤標志物，AFP 3 983.18 ng/mL、CEA 14.89 ng/mL、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)4.8 ng/mL；(4)糞便常規潛血陽性；(5)甲乙丙丁戊型病毒標志物陰性。入院診斷：(1)胃占位性病變；(2)高血壓病3級，高危組。

入院后進一步完善相關檢查：行全身PECT示(1)胃體、胃竇部胃壁明顯不均勻增厚，糖代謝增高，考慮胃癌；腹腔多發淋巴結，糖代謝增高，考慮轉移瘤；(2)右肺中外側段磨玻璃結節，糖代謝增高，疑周圍型肺癌可能。會診南醫大附屬醫院病理切片(1902659，HE×1，IHC×9)鏡下見微粒組織4小粒，其中2粒見伴神經內分泌分化的中分化腺鱗癌(圖1、圖2)；免疫組化顯示CK8/CK5/6/P63部分(+)，絨毛蛋白(Villin)彌漫(+)，癌細胞突觸素(syn)部分(+)，嗜鉻粒素A(CgA)陰性，AFP陽性，p53陽性指數約40%，ki-67陽性指數約50%，MSH2/MLH1(+)(圖3、圖4、圖5)。綜合患者病史、臨床表現及相關檢查，最后診斷為產甲胎蛋白伴神經內分泌分化的胃腺鱗癌。

圖1 病理組織顯示胃中分化腺鱗癌(蘇木精-伊紅染色×100)

圖2 病理組織顯示胃中分化腺鱗癌病理組織(蘇木精-伊紅染色×200)

圖3 免疫組織化學顯示Ki67(+)(免疫組織化學染色×100)

圖4 免疫組織化學顯示syn(+)(免疫組織化學染色×100)

圖5 免疫組織化學顯示AFP(+)(免疫組織化學染色×100)

2 討論

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一類起源于胚胎的神經內分泌細胞和肽能神經元，且具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和(或)多肽激素的腫瘤。其屬于異質性腫瘤家族。具有緩慢生長，從低度惡性到高轉移性、惰性生長等明顯惡性的一系列特征。因被認為具有較低的侵襲性，總的5年生存率為38%～100%，主要取決于腫瘤部位和分期[1]。NENs可以發生在人體任何部位，其中以胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neurendocrine neoplasm，GEP-NENs)最常見，占所有NENs的65%～75%。根據2010年世界衛生組織(WHO)分類標準，神經內分泌腫瘤(NENs)按組織學及增殖活性進行分級，可將其分為3級，即G1(低級別)：ki-67指數≤2%；G2(中級別)：ki-67指數3%～20%；G3(高級別)：ki-67指數＞20%。在病理學上認為：G1和G2為高分化的神經內分泌腫瘤(NET)，呈低度或中度惡性；它們顯示了兩種一般免疫組化神經內分泌標志物，即嗜鉻粒素A(CgA)和突觸素(syn)，這兩種標志物呈彌散或強烈表達。G3表示低分化的神經內分泌癌(NEC)，大多數為高度惡性；它具有高有絲分裂計數/Ki-67指數，通常與壞死區域相關，且顯示出顯著降低的CgA的表達，同時保持對syn的強烈染色[2]。胃神經內分泌腫瘤(g-NENs)在臨床上又可分為四型：1型g-NENs是由萎縮性胃炎繼發胃酸缺乏引起，其復發率高，在臨床上通常表現為消化不良、大細胞或缺鐵性貧血。多數預后良好，而＞1 cm的腫瘤容易出現轉移，往往經過胃鏡檢查發現。其中2型是由于胃泌素瘤分泌大量激素導致高胃泌素血癥(Zollinger-Ellison綜合征)引起，具有體積小(直徑一般＜2 cm)而多發、惡性率高、且常有水樣瀉及脂性腹瀉等特點。此型腫瘤特異表達抗胃泌素抗體。3型可以是G1、G2或 G3，常表現為單發、較大(＞2 cm)，呈息肉樣或潰瘍型；它與高胃泌素血癥無關，占所有g-NENs的10%～20%。在臨床上可表現為貧血、消化不良、消化道出血和梗阻等癥狀。診斷時，50%以上的患者常出現局部或肝轉移。而4型較少見，且其惡性程度較高，分化程度差，常表現為巨大潰瘍或球形息肉，80%～100%可發生轉移。g-NENs的主要治療方式仍以手術治療為主[3]。

產甲胎蛋白胃癌(alpha-fetoprotein producing gastric carcinoma，AFPGC)[4]是指經過病理或組織學檢查確診，伴有血清AFP升高，并排除肝炎、肝硬化、肝細胞癌、生殖細胞惡性腫瘤及Wiskott-Aldrich綜合征等其他疾病的胃癌[5]。其臨床病理學特征與普通型胃癌有較大不同，特點是好發于中老年男性，更易發生肝轉移和早期淋巴道轉移，具有明顯的侵襲性和惡性生物學行為，常在疾病的晚期階段被診斷出來。因其惡性度高、進展快、易轉移、預后差等特點，逐漸在臨床上受到重視，被認為是一種特殊類型的胃癌[6]。AFPGC可分為兩種亞型，即產生AFP的非肝樣腺癌和肝樣腺癌。其預后與腫瘤分期密切相關，其他因素(包括腫瘤侵襲深度、淋巴結轉移程度、AFP的表達及p21的表達)也被認為對預測AFPGC患者的預后非常重要。腫瘤細胞增加的有絲分裂、增殖活性、腫瘤進展、肝細胞和受體生長因子、c-Met、血管內皮生長因子(VEGF)和同型VEGF-C的表達等因素也被鑒定為與AFP-GC相關，并且作為癌癥的不良預后因素[7]。檢索國內外文獻，關于AFP陽性胃癌的發病率，國外文獻報道為1.3%～15%[8]，其5年生存率的報道不盡相同，從8.3%到34.0%不等[9]。而以甲胎蛋白陽性伴神經內分泌分化的胃腺鱗癌未曾有報道。

本病例有如下特點：(1)老年男性患者，亞急性病程，臨床癥狀不顯著。(2)鱗狀細胞癌(squamous cell carcino-ma)簡稱鱗癌，是發生于表皮或附屬器細胞的一種惡性腫瘤，多見于鱗狀上皮覆蓋的部位，如皮膚、口腔、食管、喉、子宮頸、陰道及陰莖等處，而胃竇則罕見。本病例中同時存在神經內分泌腫瘤、胃腺癌、胃鱗癌三種腫瘤。(3)該腫瘤惡性程度高，易轉移，主要轉移至肝臟及淋巴結；本例發現時已存在腹腔多發淋巴結轉移，由于患者高齡，且一般情況較差，其家屬放棄正規化療。(4)AFP是一種癌胚糖蛋白，主要由胎兒發育期間的卵黃囊和肝臟產生，且在較小程度上在胎兒胃腸道中產生，最高血清水平出現在妊娠12～15周之間，大約在一年后降至正常成人水平。而此患者血清AFP水平非常高，CEA升高，其他腫瘤標志物不高，容易誤診為肝細胞癌；同時也需與AFP增高的腫瘤鑒別：如肝細胞癌胃轉移、生殖細胞腫瘤等。對于臨床癥狀不顯著、檢查證據不充分、診斷不明確的消化道惡性腫瘤，單一檢測某種腫瘤標志物都存在的一定的誤診和漏診，筆者應該檢測多種腫瘤標志物，并結合其他相關輔助檢查以盡早明確診斷。而各腫瘤標志物在診斷消化道惡性腫瘤中表現不同,其中AFP在肝癌中最敏感(陽性率為84.8%)，而胃癌對所有腫瘤標志物的檢測均不敏感[10]。因此，在臨床應用中結合其他輔助檢查對提高疾病臨床診斷水平非常必要，如消化系統中胃腸鏡檢查，以達到對早癌的篩查，得到有效治療方案，明顯提高預后生存率。在臨床工作中對于惡性程度高、進展快、易轉移、預后差的一類腫瘤，筆者應該早診斷，保證患者盡早得到有效治療，而且能夠降低消化道惡性腫瘤患者的誤診、漏診率，延長惡性腫瘤患者的生存期。