三桔咳喘口服液治療哮喘-慢阻肺重疊急性發作期臨床療效觀察

趙 文，王 鵬，周金艷，多堂豹

(1.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072；2.成都中醫藥大學，四川 成都 610075)

哮喘-慢阻肺重疊(ACO)是以氣道重塑、氣道高反應性為主要特征的混合粒細胞型慢性氣道炎癥疾病[1-2]，現有的指南[4-6]均推薦以ICS /LABA作為ACO的基礎治療，但目前尚無關于ACO的大型藥物臨床試驗，因此針對ACO治療的循證醫學證據尚不充分。ACO急性發作期的病機以痰濕蘊肺、肺失宣肅為主，本研究選用以宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳立法的三桔咳喘口服液治療ACO急性發作期患者，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月-2019年1月成都中醫藥大學附屬醫院急診科住院的ACO急性發作期患者90例，隨機分為高劑量治療組、低劑量治療組和對照組。高劑量治療組患者30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡(70.50±8.07)歲；低劑量治療組患者30例，其中男性19例，女性11例，平均年齡(74.07±9.15)歲；對照組30例，其中男性16例，女性14例，平均年齡(73.40±9.97)歲。3組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，組間均具有可比性。

1.2 診斷標準

ACO的診斷參照GINA 2014[7]及GOLD 2014[8]中關于ACO的診斷。ACO急性發作期的診斷參照GINA 2014[7]中關于哮喘急性發作及GOLD 2014[8]中關于COPD急性加重的定義：ACO急性發作期指ACO患者呼吸道癥狀惡化，超出日常變異，并導致治療方案的改變。

1.3 納入標準

符合ACO診斷標準；ACO處于急性發作期；年齡在18～85歲；同意并能接受治療、觀察及各項檢查者；簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

癡呆、精神病患者及不愿合作者；妊娠、哺乳期婦女；血流動力學不穩定、需機械通氣治療的危重ACO患者；合并嚴重心臟病、肝病、腎病、代謝性疾病、呼吸系統等全身其他系統疾病者；試驗前2周內接受同類藥品治療者；對本試驗藥物有過敏史者；已接受降血壓藥物者治療后收縮壓>180 mmHg或舒張壓>95 mmHg者；酗酒、吸毒不能合作者；篩選前3個月內參與其他臨床試驗者；研究者認為其他不適宜入組者。

1.5 治療方案

1.5.1 對照組 西醫基礎治療：吸氧；吸入型糖皮質激素(ICS)聯合吸入型長效β2腎上腺素受體激動劑(LABA)和吸入型長效抗膽堿能藥物(LAMA)。試驗藥物：沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)[Glaxo Operations UK Limited(英國)公司，規格：50 μg：100 μg×60吸]，每次1～2噴，2～3次/天；噻托溴銨噴霧劑(思力華)(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，規格：每撳含噻托溴銨2.5μg，60撳/瓶)，每次1～2噴，1～2次/天。有感染依據時，合理選用抗生素。共治療7天。

1.5.2 高劑量治療組 西醫基礎治療+三桔咳喘口服液(成都中醫藥大學附屬醫院/四川省中醫院，批準文號：川藥制字Z20130007，規格10 mL/支，每盒9支)，20 mL/次，每日4次。共治療7天。

1.5.3 低劑量治療組西醫基礎治療+三桔咳喘口服液(成都中醫藥大學附屬醫院/四川省中醫院，批準文號：川藥制字Z20130007，規格10 mL/支，每盒9支)，10 mL /次，每日4次。共治療7天。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效指標 中醫癥狀體征評分包括喘息、胸悶、咳嗽、咯痰、肺部哮鳴音、肺部濕啰音、出汗、神疲體倦、大便，正常為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分；分別于治療前及治療7天后檢測記錄1次血氣分析指標(PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)，FeNO。

1.6.2 安全性指標 分別于治療前及治療7天后檢測記錄1次患者血常規、小便常規、大便常規、肝功能、腎功能、心電圖。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中療效判定標準制定，臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，或達到治療前水平，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，癥狀體征積分減少≥60%，同時<90%；好轉：癥狀、體征均有好轉，癥狀體征積分減少≥30%，同時小于60%；無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥狀體征積分減少<30%。臨床控制、顯效、好轉計入總有效。

1.8 統計學方法

2 結果

2.13組患者臨床療效比較

治療7天后，高劑量治療組患者總有效率為93.3%，低劑量治療組總有效率為86.7%，對照組患者總有效率為66.7%，3組之間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 3組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.23組患者治療前后中醫癥狀體征總積分比較

治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對照組的中醫癥狀體征積分均較治療前降低(P<0.05)；3組之間比較，高劑量治療組、低劑量治療組下降程度均大于對照組(P<0.05)，且高劑量治療組下降程度大于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 3組患者治療前后血氣分析指標比較

治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對照組的血氣分析指標均較治療前改善(P<0.05)；3組之間比較：高劑量治療組與低劑量治療組改善程度均優于對照組(P<0.05)，且高劑量治療組改善程度優于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表3。

表2 3組患者治療前后中醫癥狀體征總積分比較 分)

組別例數(n)PaO2(mmHg)治療前治療7天PaCO2(mmHg)治療前治療7天PaO2/FiO2治療前治療7天高劑量治療組3067.37±4.9287.47±5.7952.10±3.3335.67±3.35320.79±23.45416.51±27.56低劑量治療組3067.07±4.9981.40±7.0053.47±4.8141.23±4.54319.37±23.76387.62±33.31對照組3068.13±5.2476.53±4.2552.80±4.2046.73±2.66324.44±24.97364.45±20.23

2.43組患者治療前后 FeNO比較

經治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對照組的FeNO指標均較治療前下降(P<0.05)；3組之間比較：高劑量治療組與低劑量治療組下降程度均大于對照組(P<0.05)，且高劑量治療組下降程度大于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表4。

2.5 安全性考察

3組患者均未出現心悸、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹等不良反應，均未出現心電圖、肝腎功能、血常規、大便常規、小便常規異常。

組別例數(n)治療前治療7天高劑量治療組3063.90±23.0723.07±5.13低劑量治療組3065.80±19.1828.57±5.30對照組3063.00±19.7634.63±3.82

3 討論

支氣管哮喘(BA)與慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的以慢性氣道炎癥和阻塞性通氣功能障礙為主要特征的呼吸系統疾病，但兩者的發病機制及治療方案卻有很大差異。但臨床上部分患者同時存在這兩種疾病的臨床特征，因此GINA[5]與GOLD[6]提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(ACO)這一術語，同時指出ACO不是一種單一的疾病實體，而是哮喘和COPD兩種以氣流受限為主要特征的常見疾病的重疊，其可能包括由不同的基礎機制引起的幾種不同的表型。ACO的發病率高[10]，且ACO患者呼吸道癥狀比COPD和哮喘患者更嚴重，肺功能更差，生活質量更差，合并癥的發生率、急性加重的頻率、急診就診率、住院率及死亡率更高，醫療成本及醫療利用率也更高[11-14]。因此，積極探尋能有效治療ACO的藥物具有現實意義。

ACO以喘息、胸悶、氣急、咳嗽、咳痰等為主要癥狀，其辨病當屬中醫學“哮病”“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇，其病位主要在肺，與脾、腎等臟腑關系密切，其急性發作期的病機以痰濕蘊肺、肺失宣肅為主，因此在ACO急性發作期的治療當以宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳為主。三桔咳喘口服液由三拗湯、瓜蔞薤白半夏湯、桔梗湯組成，三拗湯宣肺平喘、化痰止咳，瓜蔞薤白半夏湯寬胸理氣、化痰散結，桔梗湯宣肺止咳、祛痰排膿，諸藥合用共奏宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳之功，并能調暢一身之氣，使一身之氣宣肅平衡。研究顯示，三拗湯能促使哮喘動物模型Th1型細胞因子(IFN-γ)和Th2型細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6)等炎癥因子不同程度的減少，并能抑制其氣道高反應性，改善氣道重塑[15-16]；瓜蔞薤白半夏湯可顯著改善COPD和支氣管哮喘患者氣道炎癥反應[17-18]；而桔梗湯也具有良好的抗炎及鎮咳祛痰作用[19]；研究顯示三桔咳喘口服液在COPD、肺心病的治療中取得了良好的療效[20-21]，白洋等[22]研究也證實三桔咳喘口服液具有良好的止咳、祛痰、抗炎作用。而目前尚無針對ACO急性發作期治療的中成藥，因此本研究將三桔咳喘口服液用于ACO急性發作期的治療。

本研究結果顯示，經三桔咳喘口服液治療7天后的治療組中醫癥狀體征積分顯著低于對照組，提示三桔咳喘口服液可更快地緩解患者的臨床癥狀，這與三桔咳喘口服液具有良好的稀釋痰液、促進痰液引流及止咳作用有關，也與前期研究結果一致[22]。

本研究選擇FeNO作為ACO急性發作期患者氣道炎癥的標記物，結果顯示ACO急性發作期患者治療前的FeNO水平明顯升高，這與既往研究結果一致[23]，提示ACO患者存在嗜酸性粒細胞性氣道炎癥。與對照組相比，經三桔咳喘口服液治療7天后的治療組FeNO水平下降更顯著，提示三桔咳喘口服液可抑制ACO急性發作期患者的氣道炎癥反應。

動脈血氣分析方面，本研究結果顯示，治療后治療組患者的PaO2、PaO2顯著高于對照組，而PaCO2顯著低于對照組，提示三桔咳喘口服液可更快地改善ACO急性發作期患者的低氧血癥及二氧化碳潴留，這可能與三桔咳喘口服液可通過抑制ACO急性發作期患者的氣道炎癥反應，從而降低氣道高反應性達到改善肺通氣功能有關。

研究結果還顯示，高劑量的三桔咳喘口服液療效更優，且增加藥物用量患者并未出現明顯的不良反應，提示三桔咳喘口服液的療效與劑量存在相關性，但其具體的量效關系仍需進一步研究。

綜上所述，三桔咳喘口服液可顯著改善ACO急性發作期患者的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥，改善患者的肺通氣功能，并能更快地緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量，比單純西藥治療效果更優，且無明顯的不良反應，患者的接受程度更高。且與傳統的中藥湯劑相比，三桔咳喘口服液還具有不需煎煮、單次用量少、便于攜帶及服用的優點，可明顯提高患者用藥依從性。