基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘張洪義教授治療頑固性失眠的方藥規(guī)律

左涌麗

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

頑固性失眠(慢性失眠)是臨床常見的一種重癥睡眠障礙，作為一種常見的生理心理疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時間和(或)睡眠質(zhì)量嚴(yán)重不足，是可引起身體機(jī)能低下的一種綜合征[1]。失眠，中醫(yī)稱之為少寐或不寐，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有“不得臥”“目不瞑”的記載。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的逐漸加快，人們工作壓力不斷增加，臨床上失眠的患者也在逐年增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全球有近24.44億人曾經(jīng)或正在遭受失眠困擾[2]。2007年中國睡眠研究會公布的調(diào)查結(jié)果顯示，中國成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%，高于發(fā)達(dá)國家[3]。與此同時，頑固性失眠患者中很大一部分伴有抑郁、焦慮等心理疾病，這種生理和心理的雙重打擊對于病人來說無異于雪上加霜。因此防治頑固性失眠具有重大意義。

西醫(yī)對于頑固性失眠的治療多停留在鎮(zhèn)靜藥物的使用上，但與一般失眠相比，頑固性失眠的藥物療效短暫，伴發(fā)的藥物依賴性和戒斷反跳等副作用明顯，目前國外多推薦認(rèn)知行為療法。相比之下，中醫(yī)藥對于頑固性失眠的治療取得較大進(jìn)展。袁有才等[4]探討了頑固性失眠的核心病機(jī)為腎虛血瘀，提出益腎活血法治療頑固性失眠的思路。劉永瑞[5]認(rèn)為頑固性失眠宜從痰火、瘀血論治，不寐的基本病理變化總屬陽盛陰衰，陰陽失交。趙利平[6]以歸脾湯合交泰丸健脾益氣、交通心腎治療失眠取得較好療效，黃政德[7]運(yùn)用甘麥大棗湯治療心肝陰血不足、擾動心神的頑固性失眠收效甚好。目前雖然中醫(yī)藥治療頑固性失眠取得了較多成果，但尚缺乏臨床可重復(fù)性，同時中藥處方靈活多變。為更好地掌握其規(guī)律，本文以中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制的中醫(yī)傳承輔助平臺為基礎(chǔ)[8-9]，運(yùn)用規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚等數(shù)據(jù)挖掘方法，探尋疾病的發(fā)展和用藥規(guī)律。

張洪義教授是天津市名中醫(yī)，津沽中醫(yī)名家，國家中醫(yī)藥管理局優(yōu)秀臨床人才研究項目指導(dǎo)老師，從事醫(yī)療、教學(xué)及科研工作近50年，擅長運(yùn)用興奮抑制雙向調(diào)節(jié)法治療頑固性失眠、抑郁癥。本文應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，分析張老師治療頑固性失眠的譴方用藥特點(diǎn)，總結(jié)其用藥規(guī)律和診療經(jīng)驗，以期探討出安全有效的用藥方案，為頑固性失眠的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2013年5月1日-2015年5月1日期間，天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬保康醫(yī)院張洪義教授門診治療頑固性失眠患者的460首處方。

1.2 處方篩選

參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]，選取頑固性失眠病程超過6個月者。剔除對象：合并心、肺、腎等其他嚴(yán)重原發(fā)疾病患者；數(shù)據(jù)收集不準(zhǔn)確者。

1.3 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4 處方的錄入與核對

將上述篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，從而為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性提供保障。

1.5 數(shù)據(jù)分析

提取數(shù)據(jù)源：在“西醫(yī)疾病”項中輸入“頑固性失眠”，點(diǎn)擊查詢，提取治療頑固性失眠的全部方劑。頻次統(tǒng)計分析：將頑固性失眠方劑中所有藥物的使用頻次按照從大到小的順序排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出。組方規(guī)律分析：支持度個數(shù)(表示藥物組合在所有處方中出現(xiàn)的頻次)設(shè)為92，置信度設(shè)為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排列。新方分析：首先進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度8，懲罰度2，然后點(diǎn)擊提取組合按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方，并可以實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

對張洪義教授開具的460首治療頑固性失眠處方中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計，使用頻次在100次以上的有19味藥，排名前6位的為合歡皮、夜交藤、酸棗仁、青龍齒、遠(yuǎn)志和全蝎，具體見表1。

表1 出現(xiàn)頻次≥100的藥物 (n)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的處方規(guī)律分析

按出現(xiàn)頻次將頑固性失眠處方中的藥物組合依次排序(表2)，其中組合頻次最高的為合歡皮、夜交藤，達(dá)246次，其次為青龍齒、生石決和酸棗仁、全蝎。對所得的用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，結(jié)果見表3。以網(wǎng)絡(luò)形式展示，結(jié)果見圖1。

圖1 處方中支持度20%、置信度80%的網(wǎng)絡(luò)展示

表2 治療頑固性失眠的常用藥物組合 (頻次>120)

表3置信度>0.9的頑固性失眠藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵方法的處方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷與不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，進(jìn)行聚類分析，得到頑固性失眠處方中各味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.05的所有藥對依次列表，結(jié)果見表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 結(jié)合“2.3.1”分析結(jié)果，將系統(tǒng)相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，采用層次聚類方法，從460首失眠處方中篩選得出15對藥物核心組合，結(jié)果見表5。

2.3.3 失眠新處方分析 結(jié)合“2.3.2”項下失眠處方核心藥物組合提取結(jié)果，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法，聚合成15個失眠新處方，結(jié)果見表6。新處方藥物不同組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見圖2。

表4基于改進(jìn)的互信息法的失眠藥物間關(guān)聯(lián)度

表5用于新方聚類的藥物核心組合

表6 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的治療頑固性失眠新處方

圖2治療頑固性失眠新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論與分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺分析張洪義教授辨治頑固性失眠的用藥經(jīng)驗，經(jīng)關(guān)聯(lián)算法分析，提煉出張教授治療頑固性失眠的常用藥物為合歡皮、夜交藤、酸棗仁、青龍齒、遠(yuǎn)志、全蝎、百合、生石決、五味子、肉桂、川連、烏藥等，這些藥物多歸心、肝二經(jīng)，具有寧心、安神、潛鎮(zhèn)之功效。同時經(jīng)過聚類算法分析得到張教授常用的藥物組合為合歡皮和夜交藤、青龍齒和生石決、酸棗仁和全蝎、酸棗仁和夜交藤、酸棗仁和合歡皮等，用藥模式基本上反映了張洪義教授對頑固性失眠的病機(jī)和常見證候的認(rèn)識，同時也反映了張教授治療頑固性失眠的用藥規(guī)律。

張洪義教授診療頑固性失眠辨證嚴(yán)謹(jǐn)，選藥精當(dāng)，常將養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神之品同用。其中，合歡皮、夜交藤為張教授治療失眠處方中最常用藥物。合歡皮為悅心安神要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主安五臟，和心志，令人歡樂無憂。”夜交藤味甘性平，功擅養(yǎng)血安神，二藥入心、肝二經(jīng)，可補(bǔ)陰養(yǎng)血、養(yǎng)心安神，張教授將二藥合用于失眠輕癥或伴情志抑郁者，皆能取得良好效果。另外從患者自身經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)考慮，二藥價格低廉，不失為患者長期調(diào)治頑固性失眠的良藥。《血證論·臥寐》云：“肝病不寐者，肝藏魂……若浮陽于外，魂不入肝，則不寐。”故張洪義教授治療頑固性失眠時，對于肝膽氣機(jī)不利者，伴有情緒焦慮、脅脹痛、口苦等表現(xiàn)，張老師常配伍使用柴胡疏肝散以疏肝、柔肝，郁金、枳殼、木香疏肝利膽，有高血壓病史者，常用龍齒、生石決明等藥物以平肝清肝、重鎮(zhèn)安神。張教授對龍齒的使用十分考究，認(rèn)為龍骨以白者為上，齒以蒼者為優(yōu)。故臨證每選用上等青龍齒以保證療效；石決明咸、寒，生用有平肝潛陽之效，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》亦稱其為“涼肝鎮(zhèn)肝之要藥”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠是一種最常見的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動異常密切相關(guān)。張洪義教授結(jié)合多年教學(xué)及臨床經(jīng)驗，提出了“興奮-抑制雙向調(diào)節(jié)”的治療思路，結(jié)合中醫(yī)陰陽理論，興奮屬陽，抑制屬陰，失眠的基本病機(jī)為陰陽失衡，陽不入陰，即興奮、抑制調(diào)節(jié)失衡，這也闡釋了臨床上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)單純使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物并不能有效解決患者的頑固性失眠問題。《古今醫(yī)統(tǒng)》中云：“腎水不足，真陰不升而心陽獨(dú)亢，亦不得眠。”心屬陽主火，腎屬陰主水。張教授認(rèn)為，頑固性失眠陰陽失交的病機(jī)與心腎兩臟的關(guān)系十分密切，故而臨床十分重視調(diào)補(bǔ)心腎，使心腎水火既濟(jì)，陰陽相交，則睡眠安穩(wěn)。張教授常用交泰丸治療心腎不交證，本方上用苦寒，使火不灼而心陰自滋；下扶辛熱，令腎陽調(diào)而水氣自升，被張教授視為“興奮-抑制雙向調(diào)節(jié)”的核心方劑。

此外，張洪義教授在治療頑固性失眠時，常用到陳修園《時方歌括》所載的一首百合湯。該方由百合、烏藥二味組成，原方主治“心口痛諸藥不效，亦屬氣痛”，為陳修園治療胃脘痛證屬氣郁化火者，張教授用此治頑固性失眠亦療效頗佳。方中百合滋陰，使烏藥通滯開郁，溫而不燥；烏藥善行，使百合滋潤得化，流而不滯。二藥一陰一陽，一溫一涼，一走一守，興奮抑制并調(diào)。

綜上所述，通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類算法客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化地呈現(xiàn)張洪義教授辨治頑固性失眠的用藥規(guī)律，本研究基于并利用網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)一步直觀展現(xiàn)，對挖掘和傳承張洪義教授治療失眠的經(jīng)驗有著重要的參考意義，為臨床治療頑固性失眠用藥進(jìn)行了有益的探索。