血管性認知障礙發病機制

屈正 朱丹

(1重慶醫科大學第一臨床學院，重慶 401331；2重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科)

血管性認知障礙(VCI)由腦血管病及其高危因素導致，以認知障礙為特征，也可存在行為癥狀、運動異常和自主神經功能障礙，包含了輕到重度認知障礙的所有類型〔1,2〕。目前，對癡呆癥的研究集中在阿爾茨海默病(AD)上，而對VCI〔包括血管性癡呆(VaD)〕的研究較少。最近Ezzati等〔3〕通過研究一組患有AD并表現為認知障礙的老年人，排除AD病理對認知障礙的影響后，發現血管性發病機制與認知障礙密切相關。本文回顧了導致VCI組織病理改變的文獻，并根據腦血管病變的類型對VCI的發病機制和最新研究進展綜述如下。

1 腦小血管病(cSVD)

cSVD是指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，是老年人VCI的主要原因。腦小血管來源于軟腦膜血管網及顱內大血管發出的深穿支，供應深部腦白質或灰質核團。目前對腦小血管受累的血管直徑仍未達成共識，但一致認為其屬于終末動脈，與其他動脈無吻合支，因而易發生局部循環缺血和低灌注，繼而引起相應部位的缺血性病變〔4〕。由于病理學資料難以獲得,因此臨床上多以影像學特征作為cSVD的觀察指標,主要包括腔隙性梗死(LI)、白質病變(WMLs)、腦微出血(CMBs)、血管周圍間隙擴大(EPVS)、腦萎縮及遺傳性動脈病，尤以前3種類型最常見〔5〕。

1.1LI LI是指直徑約1 cm或更小的病灶，在磁共振成像(MRI)-T1上顯示低信號、T2和DWI上呈高信號,后期部分演變為腔隙灶,也可演變為腦WMLS或消失。LI由穿支動脈狹窄或閉塞引起，在VCI患者的皮層下灰質和白質中常見(主要分布在豆狀核、丘腦、額葉腦白質、腦橋、底節、內囊和尾狀核)，常與其他血管病變共存(如大梗死或彌漫性白質損傷)。需注意的是，認知障礙不是LI的特有表現，只有小的、深部的梗死(多位于豆紋動脈支配區的內囊和豆狀核)會導致 “關鍵部位梗死性癡呆”，表現出相應癥狀。Squarzoni等〔6〕通過分析健康老年人的顱腦MRI，發現“無癥狀腦梗死”在經濟欠發達地區的發病率相當高，這種無癥狀腦梗死對認知功能影響顯著。但在缺乏MRI證據時這種認知障礙很可能被認為與衰老有關，臨床上極易忽視。

LI可能與血管內皮損傷、炎性反應及血腦屏障通透性改變有關。廣泛的腦血管內皮損傷可能導致血管通透性增加，血管內成分滲透到血管壁和周圍組織，引起血管壁損傷、炎癥反應；血管壁增生硬化，自動調節功能受損；到后期階段，出現血管管腔狹窄和血管閉塞。老年cSVD患者與健康老年人相比，其外周血中內皮細胞活化標志物血栓調節蛋白升高，因而認為內皮細胞可能參與cSVD的發病。Schreiber等〔7〕發現12周齡的腦卒中易感性自發性高血壓大鼠的基底節、海馬和皮質區毛細血管腔內血管內皮損傷處有紅細胞聚集，并有血漿蛋白沉積在損傷的血管壁，導致血腦屏障(BBB)通透性增加，反作用于血管并進一步導致血管閉塞，從而導致周圍腦組織囊性壞死。LI總體上有良好的預后，但有更大的風險發展為VCI。

1.2腦WMLs 作為SVD的重要組成部分，WMLs也稱腦白質疏松(LA)或腦白質高信號(WMHs)，是指存在于腦室周圍白質或皮質下腦白質的斑點狀或斑片狀改變，通常與LI共存。

WMLs與LI不同，但二者通常共存。LI是指嚴重的缺血損傷造成的腦組織壞死，而彌漫性WMLs則是一種稀疏的、不完全的梗死。WMLs包括髓鞘腫脹，少突膠質細胞、軸突和髓鞘的損失及反應性星形膠質細胞膠質化等病理改變，這些變化可能與血栓形成所致的內皮功能障礙有關。除內皮功能障礙外，BBB滲透性增強也可導致腦WMLs。一項臨床研究發現cSVD患者不但在WML存在BBB滲透性增加，在未見白質疏松的腦白質區(NAWM)也存在BBB滲透性增加，推測NAWM的BBB滲透性增加可能在WML的發病機制中發揮作用〔8〕。有學者認為髓鞘再生和微血管再生可能通過內皮-少突膠質耦聯的作用維持白質穩態，促進WMLs修復。但Seo等〔9，10〕進行的動物研究顯示，在WMLs急性期，原花青素低聚物(OPC)釋放基質金屬蛋白酶(MMP)9，增加內皮通透性，誘導BBB破壞，加劇WMLs。因此，內皮細胞-少突膠質耦聯在WMLs中的相互作用的利害尚無定論。

眾多研究表明WMLs與認知能力下降有關，腦WMLs導致皮層和皮層下功能的不完整可能是主要原因。Qin等〔11〕通過建立慢性腦白質缺血損傷模型，發現1個月后其工作記憶能力下降。WMLs與LI的聯合作用會造成更為嚴重的認知能力下降，與內皮功能障礙、BBB滲透性增強及內皮-少突膠質耦聯的作用有關。

1.3CMBs CMBs表現為直徑2～10 mm的微小出血，可發生于腦深部或腦表面，實質為穿支動脈周圍滲出的含鐵血黃素集合，可與LI、腦WMLs共存。高血壓、神經退行性變或散發性腦淀粉樣血管病均可導致CMBs，其中高血壓最為重要。

近年來越來越多的證據支持CMBs與認知能力下降有關〔12〕，有研究顯示CMBs可使輕度VCI患者轉變為癡呆的風險增加2倍〔13〕。隨著CMBs數量的增多腦卒中患者的認知功能損害越嚴重,病灶超過4個就會影響認知能力〔14〕。CMBs影響認知功能可能與出血病灶或鄰近腦組織的功能障礙直接相關,同時可以幫助評判高血壓相關小血管病或腦淀粉樣血管病嚴重程度〔15〕。散在的腦血管淀粉樣變性是cSVD血管病理改變的最常見形式〔16〕，免疫組化和電子顯微鏡觀察顯示不溶性β淀粉樣蛋白(Aβ)首先在血管平滑肌細胞周圍沉積，逐漸導致平滑肌細胞死亡。毛細血管丟失平滑肌細胞后，Aβ只能沉積在血管基底膜和周圍神經纖維中，引起毛細血管管壁脆性增加和管腔狹窄，最終導致CMBs〔17〕。研究表明,腦Aβ蛋白沉積與執行功能下降和信息處理速度降低有關,并導致更高的老年人跌倒風險〔18〕。Kim等〔19〕也發現，淀粉樣蛋白和cSVD協同導致CMBs的發生發展，并進一步損傷認知能力。由于CMBs在健康老年人中常見，尤其在使用特殊序列檢查時被檢出率更高，因此明確VCI病因時應注意排除其他可引起認知障礙的原因。

1.4EPVS EPVS在MRI上表現為邊界清晰的圓形、卵圓形或線狀的結構,最大徑<3 mm,其在MRI-T2上表現為高信號，在T1和液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)上顯示低信號,多位于穿支動脈供血區且常與之伴行，常與LI和WMLs合并存在。Huijts等〔20〕以患cSVD風險較高的患者為研究對象，觀察其頭顱MRI基底節區及半卵圓區血管周圍間隙，同時評估認知功能并分析兩者的相關性，發現基底節區的血管周圍間隙擴張與認知功能呈負相關，并且獨立于腦WMLs；故推測基底節區的EPVS可能與cSVD及其相關的認知功能損害相關。然而Benjamin等〔21〕對121例有癥狀的LI患者進行隨訪，發現EPVS得分或數量與認知指數沒有關聯，而LI與所有認知指數相關，并有預測認知的能力。所以盡管EPVS是cSVD的特征之一，但它與認知障礙之間的關系尚不明確，并不能作為認知功能下降的預測因子，臨床上應注意與LI相鑒別。

1.5遺傳性動脈疾病 cSVD除了最常見的與年齡和高血壓有關的散發形式外，少數表現為單基因遺傳病，其中最常見和最著名的是常染色體顯性遺傳病伴皮質下梗死和白質腦病(CADASIL)。其致病基因是19號染色體的短臂(19p13.2-p13.1)上的NOTCH3基因，編碼全身和顱內動脈平滑肌細胞中的單通道跨膜受體蛋白(NOTCH3受體蛋白)。在NOTCH3基因中有超過200個突變與CADASIL有關，其中大多數是半胱氨酸殘基的錯義突變，導致NOTCH3蛋白功能障礙〔22〕。NOTCH3蛋白的病變則進一步導致腦血管的自動調節障礙、灌注不足和缺血〔23〕。

CADASIL的病理主要包括：血管內膜增厚導致管腔狹窄、血管平滑肌細胞變性和粒狀嗜鉻細胞(GOM)沉積〔24〕。GOM主要積聚于血管平滑肌細胞，近期通過免疫電鏡對NOTCH3蛋白的胞外段和胞內段抗體分析后發現，GOM是NOTCH3蛋白胞外段的主要成分〔25〕。采用NOTCH3單克隆抗體進行免疫組織化學分析，可作為診斷CADASIL的可靠工具。Craggs等〔26〕研究發現CADASIL患者的腦額葉白質存在皮質-皮質或皮質下-皮質神經網絡的破壞，這解釋了其運動缺陷和執行功能障礙。

2 大血管病理

大動脈梗死包括4個主要區域:大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈和大腦前、中動脈之間的區域。動脈到動脈的栓塞一般指顱外動脈潰瘍斑塊處破裂從而形成血栓，常發生在頸總動脈分叉處，導致前循環梗死。心源性栓塞除了會導致前循環梗死，也會導致大腦后動脈或小腦上動脈的梗死。流行病學研究的證據表明〔27〕，心血管疾病及其危險因素在中年時期的存在與日后罹患認知障礙和癡呆的風險增加有關，但二者相互作用的機制仍不明確。Haring等〔28〕在排除血壓水平或血管疾病的影響后發現研究人群中左心室質量(LVM)普遍增大，并與認知功能減退密切相關，提示心血管健康可作為預防認知功能下降的有效措施。

大、小血管共同構成了腦血管樹，雖然兩者在解剖結構、生理功能上存在差異，但是它們在結構上有連續性，共同受到血流動力學影響，共同暴露于危險因素，理論上應具有嚴重程度的平行相關性。但在臨床工作中，常會發現腦大動脈狹窄但不合并腦小血管病變的患者，反之亦然。已有大型前瞻性隊列研究發現顱內大動脈管壁的粥樣硬化、主動脈僵硬度增大、顱內動脈延長擴張等大血管病變與腦WMLs相關〔29〕。

3 低灌注

3.1分水嶺梗死 分水嶺梗死主要由血流動力學障礙引起，頸內動脈嚴重狹窄的患者最易發生。分水嶺梗死可以單獨或多處發生，并在兩大主要的動脈區域之間、深部和表面血管系統之間形成病灶。典型的分水嶺梗死指直徑大于5 mm的、蒼白稀疏的楔形區域，不完全梗死的范圍更大，甚至可能延伸到深部白質。其病理特征是在病變區域中，髓鞘和軸突的輕到中度脫失，并可伴有星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞或其他“反應性”細胞的增生，可由傳統的染色方法證實。

3.2海馬萎縮和硬化 神經影像學研究表明，內側顳葉萎縮和海馬萎縮與認知障礙有關〔30〕，但其萎縮程度與AD不同。在排除神經退行性變病理的前提下，研究發現腦卒中后癡呆患者存在海馬萎縮〔31〕，提示海馬萎縮是VCI的重要致病基礎。同時研究發現白質高信號與海馬萎縮密切相關〔32〕，提示小血管損傷病理可能導致海馬萎縮，因此海馬退變有明顯的血管基礎。簡單來說海馬萎縮機制指：神經元或樹突連通性的中斷所引發的腦組織結構和功能改變，VaD患者中可溶性突觸蛋白的減少可證實該機制。據Hosseini等〔33〕推測，在可能的VCI患者中記憶障礙與海馬萎縮有關，而非記憶性認知缺陷則與血管病理學有關。

海馬硬化可能是海馬萎縮的主要原因之一，在老年人(≥85歲)中發生率約為10%，在VaD中則更高，其特征為損傷區域內神經細胞的嚴重丟失和不能由AD解釋的膠質細胞增多。有時，AD病人大腦中神經元丟失和神經膠質增生程度可能并不一致，故很難評估其病因是CVD或是AD。海馬硬化病理可由多種病因聯合作用，近期未發現證據支持其與LI、大面積梗死、動脈粥樣硬化或腦淀粉樣血管病有關。然而，海馬硬化與除海馬區外的多處腦區(包括額葉皮層)內的動脈硬化之間存在相關性。因為動脈粥樣硬化是老年人小血管病的常見病理改變，它會影響多個腦區并最終導致海馬硬化。

4 VaD與AD病理的鑒別

VaD患者的神經心理特征在語義記憶、執行/注意力功能、視覺空間和感知能力等方面表現出更多的障礙，而AD則表現為情景記憶的缺陷。然而最近一項關于VaD和AD病例的神經病理研究表明二者臨床表現有重疊，神經心理學并不能很好地對AD與VaD進行鑒別。所以在早期階段準確識別癡呆的病理改變對指導治療有重要意義。AD是最常見的神經退行性癡呆，主要病理特征為細胞外 Aβ淀粉樣斑塊和細胞內神經原纖維纏結(NFTs)。tau蛋白是NFTs的主要成分，與AD的認知衰退密切相關。Gibbons等〔34〕報道了一種可以與AD特異性構象(即tau蛋白病變)選擇性結合的新型tau單克隆抗體(mAbs)。AD和非AD患者tau病變組織的免疫組織化學分析顯示，單克隆抗體 GT-7和GT-38可以對AD tau蛋白選擇性結合，從而鑒別AD tau病變和非AD tau病變。Zarei等〔35〕用各向異性分數作為白質完整性的替代標記，使用擴散張量成像(DTI)技術對VaD組、AD組、對照組(老年人對照)進行分析，發現與EC相比，AD與VaD的皮質灰質顯著減少，但AD與EC患者的白質體積明顯大于VaD。這與VaD主要損傷皮層下導致癡呆、AD主要損傷皮層導致癡呆的臨床概念是一致的，這些證據有助于AD和VaD鑒別。

綜上，VCI由腦卒中及腦卒中后的遲發性損傷引起，包括cVSD、大血管及分水嶺梗死、海馬萎縮或壞死等多種病理學損傷，其中SVD(包括LI、白質病變、CMBs等)的病理各不相同。雖然VCI的病理學仍需進一步發展，但可以明確的是與大面積梗死或大血管疾病相比，小血管病變與認知障礙的關系更為密切，其研究的不斷進展為癡呆的鑒別診斷提供了新的工具。