卡馬西平-薄桃酸共晶的制備與表征

張晉娜，申 靜，蔣成君

（浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310023）

藥物共晶是指活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）通過氫鍵、鹵鍵等非共價鍵相互作用堆積形成的超分子化合物[1-2]。空間堆積方式的改變使得藥物活性分子在形成共晶后有些物理性質(zhì)會發(fā)生相應(yīng)的變化。從而可以改變藥物溶出、溶解、穩(wěn)定性、生物利用度、可壓縮性等重要參數(shù)[3]。藥物共晶有多種制備方法，如固相研磨、加液輔助研磨、熱熔擠出、噴霧干燥、冷凍干燥等[4]。共晶的制備方法沒有普遍的規(guī)則，如在制備伊曲康唑共晶時發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑與短鏈酸可以形成共晶，但是用相同的方法卻無法制備亞比酸、壬二酸和癸二酸（C8-C10）的共晶體[5]。卡馬西平（CBZ）分子結(jié)構(gòu)（圖1）中的酰胺基具有自我互補(bǔ)性，這個特殊自組裝方式導(dǎo)致卡馬西平有5 種晶型[6]。其形成共晶可分為兩種晶體工程學(xué)途徑：一種是利用形成二聚體以外的-NH 基團(tuán)形成氫鍵；另一種是破壞卡馬西平分子間的二聚體結(jié)構(gòu)，然后在卡馬西平分子和配體分子間形成氫鍵[7]。卡馬西平被作為共晶的模板藥物來進(jìn)行研究，目前通過這兩種結(jié)合途徑已經(jīng)構(gòu)筑了40 多種藥物共晶[8-10]。本文篩選了卡馬西平與薄桃酸（PA）共晶的制備方法，以期改變卡馬西平與長鏈二元羧酸的連接和堆積方式。

圖1 卡馬西平與薄桃酸的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of Carbamazepine and pimelic acid

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：卡馬西平、薄桃酸（純度98%，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司）；異丙醇（分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司）。

儀器：傅里葉紅外光譜儀（VERTEX 70，布魯克科技有限公司）；X-射線衍射儀（Ultima Ⅳ系列，日本津島公司）；Rigaku XtaLAB Synergy-S X射線衍射儀。

1.2 卡馬西平-薄桃酸共晶的制備

準(zhǔn)確稱取卡馬西平472 mg 和薄桃酸160 mg（摩爾比CBZ ∶PA=2 ∶1），置于研缽中研磨至粉末，二者混合均勻。將干法研磨后的樣品置于10 mL 西林瓶中，在110 ℃條件下加熱5 min 左右，直至樣品加熱至熔融狀態(tài)，呈橙黃色，緩慢降溫至室溫。將冷卻后的熔融CBZ-PA（摩爾比2 ∶1）置于10 mL 西林瓶中加入5 mL 異丙醇，在65 ℃下攪拌溶解，用封口膜封口，然后用針扎3～5個小洞，置于25 ℃潔凈環(huán)境中緩慢揮發(fā)異丙醇，培養(yǎng)單晶，48 h 后長出針狀白色晶體，在偏光顯微鏡下挑選合適尺寸的單晶用于結(jié)構(gòu)解析。

1.3 X 射線粉末衍射（PXRD）分析

通過X-射線粉末衍射初步判斷樣品是否有可能是共晶，若有新的衍射峰生成則有可能是共晶。采用Ultima Ⅳ系列X 射線衍射儀，射線源為Cu/Kα（λ=0.154 nm），掃描范圍為5°～40°（2θ），掃描步長為0.04°，掃描速度為5°/min，電源設(shè)置為40 kV、40 mA。

1.4 傅里葉紅外光譜（FTIR）分析

分別稱取CBZ、PA、CBZ-PA研磨物以及CBZ-PA 熔融結(jié)晶適量，與溴化鉀以質(zhì)量比為1∶100 的比例混合在瑪瑙研缽中研磨均勻，去除靜電后壓片測定，掃描范圍為4000～400 cm-1，分辨率為4 cm-1。

1.5 X 射線單晶衍射分析

在培養(yǎng)的共晶中，挑選形狀較為規(guī)則的單晶，采用Rigaku XtaLAB Synergy-S X 射線衍射儀收集單晶X 射線衍射數(shù)據(jù)。在100 K 或室溫下測量X 射線強(qiáng)度，HyPix-6000HE 檢測器距離樣品32.01 mm。用CrysAlisPro v38.46（Rigaku Oxford Diffraction）處理數(shù)據(jù)并校正吸收。使用SHELXT41 在OLEX240 中解析結(jié)構(gòu)，并使用SHELXL42 精制。所有非氫原子均被各向異性地精制，氫原子置于理想位置。

2 結(jié)果與討論

2.1 X 射線粉末衍射（PXRD）解析

卡馬西平、薄桃酸及兩者共晶的X 射線衍射分析結(jié)果如圖2 所示。

圖2 卡馬西平、薄桃酸及兩者共晶的PXRD 圖譜Fig.2 PXRD patterns of Carbamazepine，pimelic acid and their cocrystal

表1 卡馬西平、薄桃酸及兩者共晶的2θ 與峰值強(qiáng)度Tab.1 2θ and peak intensities of Carbamazepine，pimelic acid and their cocrystal

每一種晶體的X 射線粉末衍射圖譜都是獨特的。而且衍射圖譜的位置和強(qiáng)度均有獨特的性質(zhì)。因此，當(dāng)新晶體生成時，在粉末衍射圖譜中就會有新的衍射峰出現(xiàn)。由圖2 和表1 對比可知，CBZ-PA 熔融結(jié)晶的粉末衍射圖譜中特征峰發(fā)生明顯改變，峰位以及峰形完全不同。結(jié)晶化合物在2θ=8.76°、13.2°、18.8°、19.92°、22.64°、23.08°、27.36°出現(xiàn)了新的衍射峰，歸屬于CBZ 的13°、15.24°、20.32°、24.88°、26.64°、27.08°、27.52°和 歸屬于PA 的10.36°、22°、23.76°、27.78°的特征峰消失。PXRD 圖譜結(jié)果表明，卡馬西平和薄桃酸之間形成了新的晶型。

2.2 傅里葉紅外光譜（FTIR）解析

將卡馬西平與薄桃酸加液輔助研磨（LAG），熔融得到的固體用FTIR 分析，結(jié)果如圖3 所示。

圖3 卡馬西平、薄桃酸、兩者共晶以及加液研磨的FTIR 譜圖Fig.3 FTIR spectra of Carbamazepine，pimelic acid，their cocrystal and physical mixture

表2 卡馬西平、薄桃酸、兩者共晶以及加液研磨的紅外光譜分析Tab.2 Infrared spectrum analysis of Carbamazepine，pimelic acid，their cocrystal and physical mixture

由圖3 和表2 可知，LAG 得到的樣品νN-H在3436 cm-1處并沒有發(fā)生偏移。但共晶中的吸收峰與CBZ 的紅外光譜νN-H在3464 cm-1峰相似，νN-H吸收峰發(fā)生了紅移，到3436 cm-1可能是由于酰胺N 上的H 與CBZ 中的原子形成氫鍵所 致。共晶在1680 cm-1處 的νC=O峰 與PA 在1698 cm-1處 的νC=O峰相似；1599 cm-1處的νC=O峰與CBZ 在1676 cm-1處的νC=O峰相似，CBZ 和PA 中νC=O均發(fā)生了偏移，表明二者C=O 鍵中的氧原子成為了受氫體，形成氫鍵。而LAG 得到的樣品沒有發(fā)生偏移。由紅外吸收光譜分析可知，LAG 的方法并不能形成共晶，而熔融的方法得到了共晶。

2.3 卡馬西平-薄桃酸共晶單晶

以異丙醇為溶劑，溶液結(jié)晶得到單晶，數(shù)據(jù)如表3 所示。

單晶數(shù)據(jù)表明，卡馬西平-薄桃酸的共晶結(jié)構(gòu)屬于單斜晶系P21/c空間群，不對稱單元中包括2 個卡馬西平分子和1 個薄桃酸分子（圖4）。

圖4 卡馬西平-薄桃酸共晶的分子結(jié)構(gòu)圖Fig.4 Molecular structure of Carbamazepinepimelic acid cocrystal

表3 卡馬西平-薄桃酸共晶的單晶數(shù)據(jù)Tab.3 The single crystal data of camamazepinpimelic acid cocrystal

3 結(jié)論

將制備的樣品進(jìn)行XRD 分析表征，卡馬西平與薄桃酸以摩爾比2∶1 組成得到的晶體在圖譜上分別在8.76°、13.2°、18.8°、19.92°、22.64°、23.08°、27.36°具有特征峰，而卡馬西平中13°、15.24°、20.32°、24.88°、26.64°、27.08°、27.52°的 特征峰以及薄桃酸10.36°、22°、23.76°、27.78°的特征峰均消失了。用傅里葉紅外光譜分析卡馬西平-薄桃酸樣品，出現(xiàn)了特征峰的偏移；單晶結(jié)構(gòu)分析進(jìn)一步確定了卡馬西平和薄桃酸產(chǎn)生了2 ∶1共晶，為共晶的進(jìn)一步利用提供借鑒。