一種綠色安全的頭孢噻吩酸合成工藝

虞正燁，葉思思，黃文海

（1.浙江東邦藥業有限公司，浙江 臺州 317016；2.浙江省醫學科學院藥物研究所，浙江省神經精神疾病藥物研究重點實驗室，浙江 杭州 310013）

0 引言

頭孢噻吩酸是合成頭孢類抗生素的重要中間體原料，特別是合成頭孢噻吩鈉和頭孢西丁鈉抗菌藥物的重要中間體。其結構見圖1。

圖1

目前，頭孢噻吩酸的合成主要采用以下兩種方法來合成：方法一，將7-ACA 溶于堿性水相體系中轉化為鈉鹽溶解，再在低溫下，滴加噻吩乙酰氯，得到產物頭孢噻吩酸[1]；方法二，7-ACA 在有機胺存在下溶解于有機溶劑中，滴加噻吩乙酰氯反應，結晶得到產品頭孢噻吩酸[2]。見圖2。

圖2

在兩種合成方法中，一種采用了水相反應體系，一種采用了有機相反應體系，但是都采用同一條合成路線，不可避免地使用了噻吩乙酰氯作為原料。噻吩乙酰氯具有極強的刺激性氣味，穩定性差，易降解變色，對于產品質量和安全生產帶來不小的挑戰。基于以上分析，作者采用噻吩乙酸替代噻吩乙酰氯，開發了一條環境友好，條件溫和的合成路線。

1 實驗部分

1.1 試劑

2-噻吩乙酸、二氧六環、哌啶、三氟乙酸琥珀酰亞胺酯、7-ACA，均為工業品。

1.2 頭孢噻吩酸的合成

合成路線見圖3。

圖3

在2000 mL 的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸（71 g，0.5 mol），二氧六環600 mL，哌啶75 mL 和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯（159 g，0.75 mol），于40 ℃下攪拌反應2.0 h。反應完畢，抽濾，將有機相緩慢滴加到預先配制好的含7-ACA（68 g，0.25 mol）的500 mL 二氧六環中，控制溫度為35 ℃，縮合反應1.5 h。反應結束后，向反應液中滴加15%的鹽酸溶液，調節pH 值至1.5～2.0。靜置、分層，收集有機相。將有機相快速加入至1000 mL 飽和碳酸氫鈉水溶液中。靜置、分層，收集水相，控制溫度為22 ℃，緩慢滴加15%的鹽酸溶液調節pH 值至1.5，攪拌，析晶2.0 h，降溫至10 ℃，抽濾，得到頭孢噻吩酸濕品。于40 ℃下干燥，得到白色固體產物頭孢噻吩酸150 g，摩爾收率為94.4%。

2 結果與討論

本項目采用噻吩乙酸作為原料，避免了強烈刺激性氣味和化學性質不穩定的噻吩乙酰氯的使用，生產過程安全，環境友好，且保證了生產產品的質量可控。為了提高噻吩乙酸的反應活性，在技術改進中也沒有采用常見的高溫脫水或加入氯化劑三氯氧磷的方法（高溫條件下β-內酰胺化合物易于降解，且三氯氧磷不適合工業化大生產），而是使用三氟乙酸琥珀酰亞胺為活化試劑，生成活性酯，通過相對溫和的反應條件高收率獲得產品，收率達到94.4%。