一種用于治療慢性呼吸系統疾病的藥物福多司坦的研究發展歷程

趙瑩瑩，張譯文

（河南師范大學化學化工學院，河南新鄉 453007）

福多司坦（Fudosteine）于2001年在日本上市，規格為200mg/片，由三菱制藥公司和S.S制藥公司生產，化學名為（-）3-[（3-羥丙基）硫代]-L-丙氨酸，福多司坦是一種半胱氨酸衍生物，具有一定的黏液活性，可以抑制呼吸道上皮的杯狀細胞、含酸性糖蛋白的杯狀細胞增生以及慢性呼吸道疾病的黏液過度分泌[1]。臨床上主要應用于改善支氣管擴張、肺結核、支氣管哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、塵肺等呼吸系統疾病所引起的咳嗽、咳痰及痰液黏稠等癥狀的疾病[2]。福多司坦具有藥效較強，適用范圍大、不良反應少，市場前景好等特點，所以該藥必是同類藥的最具優勢的產品。福多司坦被日本三菱公司認為是慢性呼吸系統疾病祛痰的首選用藥，由此可見，該藥物在未來的祛痰藥市場上將會有很廣闊的未來。

1 福多司坦藥物的研究發展歷程

綜合文獻報道，合成福多司坦主要有以下兩種方法：一種方法是用熱引發、光照或在過氧化物等自由基催化劑存在下，將L-半胱氨酸與烯丙醇[3]反應制備，該法的缺點是：光照條件不適合工業化生產，單獨使用無機類過氧化物引發劑，分解溫度較高，同樣不適合工業化生產。另一種方法是在堿性條件下，使L-半胱氨酸與鹵代丙醇[4]反應，反應完成后進行酸化，除去無機鹽后以氨水洗脫。該方法會產生無機鹽，而福多司坦溶于水，不溶于有機溶劑，所以不易從產物中除去無機鹽從而得到產物，導致產品純度低，收率不高且反應時間較長，同時其生產成本高，不利于工業化生產。

2006年10 月，王亞江等以L-半胱氨酸與丙烯醇為原料合成福多司坦時，發現該反應在紫外線的照射之下，L-半胱氨酸與丙烯醇能極好的反應，收率與不照射紫外相比由40%提高到87.8%[5]。另外，該測試引入正交法，在相對較短的測試時間內，確定了反應的最佳條件，提高了效率，且反應中所產生的三廢很少，該方法雖然解決了殘渣問題，但反應不完全且得到的產品雜質較多，使后續的產品分離困難化。

2011年5 月，徐桂清等研究以L-半胱氨酸與烯丙醇為原料，以過硫酸鉀高硫酸鉀-亞硫酸氫鈉為催化劑，在氧化-還原催化體系中來合成福多司坦，并且采用新方法對其進行精制。原料價格便宜，易于獲得，操作簡單，反應副產物少，產品易精制，收率高，且方法對綠色環保，適合工業化生產[6]。該產物易溶于水，并且在有機溶劑如乙醇中具有低溶解度，所以不容易將產物與反應中產生的無機鹽分離。該作者發現，在一定的pH下，產物可以溶解在乙醇中而不溶解在丙酮中，可以精煉產品且減少反應副產物并提高收率，這個發現對于產品的提純精制提供了一個強有力的方法。

2012年9 月，任綺男等發現一個高效率的方法是采用微波來促進藥物福多司坦的合成。實驗確定微波促進合成福多司坦的最佳條件是反應物配比為1∶4∶5，反應溫度為38℃，微波反應時間為3min，蒸餾水用量為10mL，此時實驗收率可達92.74%，純度達99%[7]。但是在實驗中，L-半胱氨酸在水中溶解度極低，蒸餾水用量過少，反應進行不完全，會造成產物浪費和收率降低；蒸餾水用量過多，產物溶解也較多，會使之后的產品分離復雜化。

2016年4 月，威海滴速制藥有限公司發明以L-半胱氨酸和氧雜環丁烷為原料，在堿性條件下通過升高溫度來促使反應進行[8]。整個過程易于控制，操作簡單，適合工業化生產。此種方法的優勢在于使用水作為溶劑，且反應溫度適合于工業化，沒有使用金屬參加反應，避免了產品出現重金屬超標等不好的現象，相對比較環保，在滿足市場需求的情況下也同樣符合國家生態發展的理念。

2018年9 月，姜玉欽課題組發明了一種在醫藥化合物的領域的福多司坦的合成[9]。以3-鹵代丙基乙酸酯或3-鹵代丙基丙酸酯和L-半胱氨酸為起始原料，在堿水溶液中反應制得福多司坦粗品，該福多司坦粗品經過精制得到高純度福多司坦。此發明反應收率高、條件溫和、反應步驟較少且成本低，能夠將未知雜質的含量降低到0.1%以下，達到國家的一致性評價且適于工業化生產。在此之前報道的相關文獻中，普遍會出現原料成本較高、步驟較繁瑣、雜質率較高，不適用于工業化生產，但是對于此種藥物的市場需求比較大，由此可見，該課題組發現的此種福多司坦合成新方法對于現實中工業化生產具有很重大的意義。

2 結語和展望

目前我國慢性呼吸系統疾病的形勢比較嚴峻，其發病率、患病率以及病死率均處于較高水平，所以此類疾病一直以來都被人們所重視。而慢性呼吸系統疾病中的慢阻肺已位列中國人死亡原因的前幾位，并且，慢性呼吸系統疾病除了導致巨大疾病負擔，患者生活的質量遠差于健康人，家屬因照顧患者也要花費大量的精力。所以，呼吸系統疾病不僅給患者帶來巨額的花銷費用，還可造成嚴重的精神價值折磨。那么，在這種嚴峻的社會形勢下，福多司坦的優化工藝或者研發一種新的治療慢性呼吸系統疾病的藥物至關重要，在短時間內前者應該是一個較好的選擇。如何讓患者用最低的價錢使用這種藥，使用后還能在最短的時間內恢復健康，是對患者最好的慰藉，也是對社會的一份貢獻，更應該是相關領域人員做科研的動力所在。