免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展

石巖，鄭鍇

（天津醫科大學總醫院 胸心外科，天津 300052）

肺癌中約85%屬于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。早期患者沒有特異性的臨床表現，絕大多數患者就診時已屬中晚期，失去手術的機會。以鉑類為基礎的雙藥化療是晚期NSCLC 的標準一線治療，但中位總生存期（overall survival， OS）僅7.9 個月，2年生存率低于15%[1]。盡管針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排和大鼠骨肉瘤ROS1重排等的靶向治療取得療效，但大多數患者并不存在這些靶點，且最終會產生獲得性耐藥。

從WILLIAM COLEY 發現免疫療法到TASUKU HONJO 和ALLISON 獲得諾貝爾醫學獎，腫瘤免疫治療經過長時間的探索逐漸走向成熟，并彰顯出顯著的療效。其主要通過調節機體免疫力,達到有效清除腫瘤細胞的目的。免疫檢查點是免疫系統中起保護作用的分子，在正常情況下能夠抑制活化的T 細胞功能。腫瘤細胞則會通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統，從而完成免疫逃逸。目前，研究最廣泛的免疫檢查點包括細胞毒性T 細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）。該免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICPIs）阻斷抑制信號的傳遞，誘導T 細胞活化，在癌癥治療中表現出更高的緩解率和總體生存率，但仍面臨著很多問題。

1 作用機制

1.1 CTLA-4

CTLA-4 主要表達于活化的CD4+和CD8+T 細胞表面。關于CTLA-4 抑制T 細胞活化的機制，目前最主要的是CTLA-4 與CD28 的競爭抑制作用。CTLA-4 與CD28 有高度的同源性，且比CD28 的親和力更強，因此能夠拮抗CD28 與CD80/CD86 結合，此兩者相互作用傳遞刺激信號，CTLA-4 則傳遞抑制信號[2]。CTLA-4 可能通過含2 個……