中醫藥干預心血管疾病炎癥反應研究進展?

楊雪萍 宋耀鴻

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京210000）

近年來，心血管疾病的免疫炎癥反應學說逐漸被認知和接受，免疫是機體抵抗外敵感染和入侵的自我保護行為，適當的免疫反應能清除病原體，有利于機體，但免疫反應過度則對機體產生傷害，炎癥反應就是劇烈的免疫反應的結果[1]。心血管系統發生炎癥反應，致使局部組織被炎癥細胞浸潤，使局部組織纖維化、瘢痕叢生，致使心血管功能進一步受損。炎癥反應過程中又涉及多種炎癥細胞、炎性細胞因子、炎性介質、黏附分子、趨化因子、生長因子等。而中藥在傳統醫學理論的指導下，可作用于反應過程中的多靶點、多環節，在抑制過度炎癥反應上具有獨特作用。本研究就單味中藥和（或）提取物、中藥復方、中成藥3方面在抑制心血管炎癥反應上取得的療效進行綜述。

1 單味中藥和（或）提取物干預心血管炎癥反應概況

《素問·五行大論》云“其變炎爍”。這里的炎即熱[2]。因此中醫多將炎癥辨證為“熱”，包括：濕熱、痰熱、瘀熱、虛熱等，由證及治，延伸出清熱祛濕、清熱化痰、涼血化瘀、益氣活血清熱，滋陰清熱等多種治法。單味中藥多使用益氣活血藥、清熱涼血藥、燥濕化痰藥、滋陰藥、破血行氣藥等干預炎癥反應。其中以益氣活血的紅景天、黃芪，清熱涼血的玄參最具代表性。

1.1 益氣活血藥 在中藥抑制心血管炎癥研究中，益氣活血藥以紅景天、黃芪的作用最為明確。紅景天為景天科紅景天屬植物大花紅景天、庫頁紅景天、圣地紅景天、唐古特紅景天等的根或根莖，中醫學將其歸類為補氣藥，具有益氣活血，通脈平喘的作用，臨床常用于抗衰老、神經系統疾病、心血管系統疾病、抗腫瘤等，其主要有效成分為紅景天苷，臨床常見提取物制藥為大株紅景天注射液、大株紅景天膠囊、大株紅景天片等。沈潔等研究證明，紅景天能顯著降低慢性心肌梗死伴心力衰竭患者血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、N端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且不同時間點IL-6、hs-CRP、NT-proBNP比較差異有統計學意義，治療3個月炎癥因子降低水平優于治療1個月[3]。關爽通過對LPS誘導的小鼠單核-巨噬細胞RAW 264.7的體外炎癥模型研究發現，紅景天苷通過調控[Ca2+]i、cAMP、核因子-κB（NF-κB）、ERK和p38 MAPKs通路而抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、白細胞介素-1β（IL-1β）分泌和炎性介質一氧化氮（NO）、PGE2合成[4]。付金容等實驗證明，紅景天苷組慢性間斷性缺氧模型大鼠的心臟功能顯著改善，心肌組織的MPO活性降低，心肌組織及血清TNF-α含量下降明顯，血清IL-6水平亦明顯減少[5]。王泰然等研究證實，大株紅景天注射液治療不穩定型心絞痛療效確切，其作用機制可能與降低患者血清ICAM-1和MMP-9水平，抑制炎癥反應有關[6]。

黃芪亦屬于補氣藥，具有補氣升陽，生津養血，行滯通痹，固表止汗，利水消腫等作用，其主要有效成分包括黃芪多糖、黃芪甲苷等。陳添華等研究發現，與血管緊張素Ⅱ刺激組比較，不同濃度黃芪多糖干預后，心肌細胞TLR4、ANP、TNF-α mRNA表達減少，心肌細胞培養液中TNF-α濃度下降，心肌細胞總蛋白含量減少，隨著干預濃度的升高，這種作用逐漸增強[7]。魏冰等實驗證明，黃芪甲苷可以下調CD40 mRNA、CD40蛋白表達，抑制內皮細胞分泌TNF-α、IL-6、IL-8和sVCAM-1[8]。李夢非等通過對脂多糖誘導的急性內毒素心肌損傷小鼠模型研究發現，與脂多糖組相比，黃芪甲苷（40、80 mg/kg）組均能明顯提高EF、FS、LVIDd、LVIDs，以及明顯降低TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及TLR4、p38MAPK、p-p38MAPK的表達[9]。

1.2 清熱涼血藥 清熱涼血藥的抗炎作用是毋庸置疑的，中醫以“熱”辨“炎”，在心血管系統疾病研究中，玄參表現出的出色抗炎效果具有一定代表意義。玄參為玄參科玄參屬植物玄參及北玄參的根，中醫學將其歸類為清熱涼血藥，具有清熱涼血、滋陰降火、解毒散結的作用。研究表明，玄參可以降低血清TNF-α的含量，從而改善心臟功能、逆轉心室重構[10]。玄參還可以使動脈硬化大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，升高IL-10的水平，抑制動脈NF-κB的過量表達[11]。這都表明了，玄參對于心血管系統有明確的抑制炎癥反應的作用。臨床研究中還有許多中藥提取物對于心血管系統炎癥反應有明確的抑制作用，包括梔子苷、厚樸酚、姜黃素、山茱萸總苷及多糖等。

2 中藥復方干預心血管炎癥反應概況

中醫學講究同病異治，以辨證為基礎，由證及治，由證擬方，因此中藥復方在抑制心血管炎癥反應方面更具有多樣性。

抵當湯出自《金匱要略》，由桃核、熟大黃、水蛭、虻蟲組成，原主治太陽、陽明蓄血證。孫志等發現抵當湯可抑制實驗性動脈再狹窄大鼠炎性因子IL-6、TNF-α表達并具有降脂效應，其作用以低劑量為佳[12]。儲全根等通過使用抵當湯干預因核轉錄因子-кB通路激活而導致的糖尿病大鼠的心肌炎癥反應發現，與模型組比較，各治療組NF-κB p65蛋白和TNF-α表達明顯降低，且抵當湯高劑量組TNF-α表達較模型組降低更加顯著；各治療組胞漿內ICAM-1、MCP-1蛋白不同程度減少；說明抵當湯可通過抑制NF-κB通路的激活來減輕DM模型大鼠的心肌炎癥反應[13]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，由黃芪、桂枝、芍藥、大棗、生姜組成。何慧等研究表明，黃芪桂枝五物湯加味可有效降低急性心肌梗死PCI術后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，進而減輕心肌炎癥反應[14]。真武湯出自《傷寒論》，由茯苓、芍藥、白術、生姜、炮附子組成。李楊等通過對慢性心力衰竭大鼠心肌組織結構以及炎癥因子水平究發現，加味真武湯組病理評分顯著低于模型組，且血清IL-6、IL-1、BNP水平明顯減低，提示加味真武湯可能有抑制炎癥因子的釋放，減慢心室重構，保護心肌細胞的作用[15]。桂枝湯與黃連解毒湯被證實均可以抑制NF-κB陽性表達，抑制Ⅳ型膠原蛋白表達，降低基膜厚度，且桂枝湯優于黃連解毒湯[16]。趙霞等研究表明，養心湯能顯著降低急性心肌梗死PCI術后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，減輕炎癥反應，改善血管內皮功能[17]。王華等觀察益氣活血養心湯對PCI術后患者血漿EF-1和血清BNP、hs-CRP水平的影響發現，觀察組治療后3個月血漿ET-1和血清BNP、hs-CRP水平均低于對照組，證實益氣活血養心湯有助于改善患者心功能，降低炎癥因子水平[18]。芪參顆粒是北京中醫藥大學王偉教授由真武湯和四妙勇安湯化裁而來，以黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花、甘草為組方。王景實驗證明，芪參顆粒能有效改善AMI急性期與修復期左心室功能的急劇下降；針對AMI急性期，芪參顆粒能夠減少心肌組織中炎細胞浸潤并抑制心肌局部的炎癥因子的釋放，提示芪參顆粒改善AMI急性期心功能的作用機制與抗炎密切相關。芪參顆粒的抗炎機制除與抑制心肌組織中巨噬細胞與心肌細胞內COX2的表達相關，還能夠下調巨噬細胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-6、MCP-1，其作用途徑與調控NF-κB、JAK2/STAT3等通路蛋白相關[19]。參七湯由西洋參、三七組成。黃嘉文等指出，對于急性冠脈綜合征PCI術后患者，術后7 d參七湯組的血清IL-6、hs-CRP水平明顯低于對照組[20]。于遠航等進一步研究證實，參七湯可促進PCI術后患者抗炎因子IL-10、TGF-β1的合成，從而促進血管內皮修復[21]。壯藥壯通飲由扶芳藤、田七、黃花倒水蓮組成。張世田等通過研究壯通飲對心肌缺血（血瘀證）大鼠血清炎癥因子水平影響發現，與模型組相比，壯通飲組TNF-α、IL-6的表達明顯降低，IL-10的表達明顯升高，且中劑量組總體效果較好；且HE染色結果顯示，藥物干預組心肌細胞損傷明顯好轉、炎癥細胞浸潤較少[22]。李平等研究證實，蒙藥黃連-4湯對心肌缺血再灌注損傷大鼠具有保護作用，作用機制可能與減少血清炎癥因子TNF-α、IL-6含量有關[23]。

3 中成藥干預心血管炎癥反應概況

心血管疾病常用藥物復方丹參滴丸，主要成分為丹參、三七、冰片，李光智等發現，復方丹參滴丸能有效改善IL-6、IL-10、NO、內皮素等水平，改善或緩解老年冠心病病癥[24]。陳宏等也對復方丹參滴丸進行了研究，發現復方丹參滴丸可有效降低老年急性心肌梗死PCI術后患者體內IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善患者炎癥狀態[25]。潘潔麗等研究顯示，復方丹參滴丸能夠通過調節NF-κB p65轉錄因子和CRP的表達，抑制炎癥因子及氧自由基的釋放，起到抑制炎癥反應、改善心功能的作用[26]。通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎、蟬蛻、降香、酸棗仁等藥物組成，它是由吳以嶺院士的通心絡復方演化而來，黃婷等通過干預缺血再灌注模型大鼠證實，通心絡可抑制心肌細胞凋亡，并通過降低血清TPS和c-Fos及組胺表達水平，抑制肥大細胞脫顆粒誘導的炎癥反應，保護受損心肌[27]。位庚等研究同型半胱氨酸誘導的大鼠心肌微血管內皮細胞炎癥損傷發現，通心絡可減輕Hcy對RCMECs的損傷，其作用機制可能與減輕炎癥反應有關。與模型組相比，通心絡中、高劑量組細胞形態明顯改善，ICAM-1和IL-6釋放減少，細胞內ROS水平降低，NF-κB蛋白表達下調[28]。穩心顆粒主要由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松構成，戴鳳嬌研究顯示，穩心顆粒可以降低血清IL-6、CRP和TNF-α水平，減輕炎癥反應，改善心功能[29]。參附注射液源于參附湯，王琰康等通過參附注射液干預心肌缺血再灌注損傷SD大鼠，觀察各實驗組心肌組織病理形態變化發現，與缺血再灌注組相比，參附組心肌損傷程度明顯減輕，炎性病變顯著減輕[30]。渠莉等進一步研究表明，與PCI術后患者常規治療組相比，參附治療組 hs-CPR、IL-6、PA-1、DD、CK-MB 水平均明顯降低[31]。丹蔞片主要成分包括丹參、瓜蔞皮、薤白、川芎、赤芍、郁金、葛根、澤瀉、黃芪、骨碎補。陳潔等通過干預痰瘀互結型AS大鼠發現，丹蔞片可能通過抑制LP-PLA2的表達，減少ox-LDL生成，從而發揮其抗炎、抗AS的作用[32]。

4 總結與展望

炎癥反應是心室重構的重要原因之一，而心室重構又是多種心血管疾病最終發展為心力衰竭的主要原因，可見炎癥反應在心血管疾病中的重要地位。中醫在干預心血管疾病炎癥反應中逐漸形成了清熱解毒、益氣活血、溫通心脈等治法，其清熱化瘀的思想貫穿其中，符合中醫對于炎癥“瘀熱”的認識。目前研究大多以炎癥細胞因子為主，一方面TNF-α、IL-6、NF-κB、hs-CRP等炎性細胞因子水平與心血管炎癥反應程度呈正相關，而另一方面，IL-10、IL-1、TGF-β1等因子則相反，能夠抑制炎癥的過度發生，對于心血管具有保護性的作用。上述研究表明，中醫藥正是通過調節炎癥細胞因子水平，從而達到控制心血管過度炎癥反應，發揮保護心血管、緩解癥狀的作用。綜上可見，中醫藥干預心血管炎癥取得了顯著的臨床療效，但仍有諸多不足之處待進一步解決：1）中醫藥以其多成分調控多靶點為優勢，同時因其具體有效成分不明，在臨床的不良反應及使用禁忌證上仍然需要進一步研究與明確；2）目前中醫藥干預心血管炎癥反應以“瘀熱”辨證為主，然而具體辨證分型仍不明確；3）中醫藥干預心血管炎癥機制研究仍較為單一，炎癥反應過程中涉及的信號通道、炎性細胞、免疫反應眾多，仍待研究與發現。