Tim-3抗腫瘤免疫的研究進(jìn)展①

董 頔 陳志芳

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,烏魯木齊 830054)

免疫細(xì)胞和分子是腫瘤生物學(xué)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，具有支持或抑制腫瘤發(fā)展、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象[1]。近年來(lái)，針對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制進(jìn)行的癌癥免疫療法取得了令人矚目的臨床效果[2，3]。程序性死亡受體(programmed cell death protein 1，PD-1)作為免疫抑制分子，在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[4]。盡管針對(duì)PD-1的檢查點(diǎn)阻斷策略取得了成功，但大部分癌癥患者尚未從這種新療法中獲益[5]。T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)已被發(fā)現(xiàn)在傳染病、自身免疫疾病和腫瘤小鼠模型中介導(dǎo)免疫耐受[6-8]。Tim-3作為癌癥免疫療法的潛在候選因子已經(jīng)獲得突出地位，并且已經(jīng)證明Tim-3與其他檢查點(diǎn)抑制劑的體內(nèi)阻斷增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力并抑制了幾種臨床前腫瘤模型中的腫瘤生長(zhǎng)[8-10]。

1 Tim-3的分子結(jié)構(gòu)

Tim-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)在人和小鼠的多種免疫細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)。小鼠的Tim-3由281個(gè)氨基酸殘基組成，而其人類(lèi)同源物由302個(gè)氨基酸殘基組成，與小鼠Tim-3具有63%的同源性[11]。Tim-3屬于免疫球蛋白超家族(IgSF)，包括膜遠(yuǎn)端免疫球蛋白(IgV)結(jié)構(gòu)域、胞漿區(qū)、跨膜區(qū)、黏蛋白區(qū)和信號(hào)肽區(qū)。其中胞漿區(qū)主要功能是參與信號(hào)傳遞，決定下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，IgV結(jié)構(gòu)域與適當(dāng)配體的結(jié)合對(duì)于Tim-3的免疫調(diào)節(jié)具有重要作用，有助于誘導(dǎo)外周耐受和抑制抗腫瘤免疫[12]。與跨膜結(jié)構(gòu)域相鄰的Tim-3細(xì)胞質(zhì)尾部含有5個(gè)酪氨酸殘基的保守區(qū)域，其中兩個(gè)對(duì)于偶聯(lián)到下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑至關(guān)重要[13]。……