多囊卵巢綜合征

黃河英 劉冰 于瀚

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，成都 610075；2.大連市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧 大連，116033）

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性最常見的復(fù)雜內(nèi)分泌及代謝異常紊亂所致疾病，該病的基本病理生理特征為高雄激素血癥和胰島素抵抗(IR)等，患者臨床常表現(xiàn)為長時間月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和痤瘡，在育齡女性中發(fā)病率約為5%～10%，嚴重影響患者的身心健康。因PCOS的病因及發(fā)病機制目前尚不完全清楚，故該病目前暫無法根本性治愈。PCOS的長期并發(fā)癥較多，所以，長期治療和管理是治療的重點。

1 PCOS的診斷標準

隨著基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，對PCOS的認識不斷提高。目前，就PCOS的診斷標準，國際專家共提出3個共識，分別是1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)制定的NIH標準、2003年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHRE)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)聯(lián)合提出的鹿特丹標準，以及2006年美國雄激素過多-PCOS學(xué)會提出的AES標準。不同的種族人群、地域環(huán)境及飲食習(xí)慣，在疾病譜及代謝情況上存在顯著的差異。

各類診斷標準均圍繞著排卵障礙、月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥和(或)臨床表現(xiàn)以及卵巢多囊樣改變(PCOM)三大臨床表象展開，其中，鹿特丹標準在國際上應(yīng)用最廣泛，但其診斷標準過于寬泛，我國標準更加強調(diào)以卵巢功能障礙為主的一系列臨床癥狀。2011年，國家衛(wèi)健委(原衛(wèi)生部)發(fā)布了多囊卵巢綜合征診斷文件，雖然在輔助檢查和實驗室檢查里也提到了血黃體生成素(LH)濃度與卵泡生成素(FSH)比值，指出：“PCOS患者血LH水平增高，F(xiàn)SH水平正?；蚱?，LH/FSH＞2，多見于無肥胖的PCOS患者”，但未將LH水平增高和LH/FSH增高納入診斷標準。在診斷部分，該標準拋開了鹿特丹標準三選二的模式，將“月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血”定義為診斷的必須條件，另外，再符合下列2項中的一項即可診斷疑似PCOS：①高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；②超聲表現(xiàn)為PCO。具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定診斷PCOS。

2 PCOS的治療

PCOS治療的指導(dǎo)原則：控制癥狀、改善生活、促進生育、長期管理、個體化治療、預(yù)防并發(fā)癥。

2.1 調(diào)整生活方式和控制體質(zhì)量 國內(nèi)外指南均提倡生活方式干預(yù)是所有患者的基礎(chǔ)治療，即包括平衡膳食、合理運動及行為干預(yù)三部分的綜合療法。綜合治療方可有效控制患者體質(zhì)量，改善患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

體質(zhì)量減輕是治療的基本原則。體質(zhì)量減輕使排卵恢復(fù)的機制尚未完全清楚，但有研究表明，體質(zhì)量減輕5%～10%后可降低血液中胰島素水平，性激素結(jié)合蛋白(SHBG)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平上升，雄激素水平下降，進而有效恢復(fù)排卵及規(guī)律月經(jīng)周期。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)下降會改善生育結(jié)局，這說明體質(zhì)量減輕可以影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)。同時，PCOS患者中有50%～75%的肥胖率，是導(dǎo)致PCOS一系列遠期并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。

減輕體質(zhì)量的關(guān)鍵在于嚴格限制熱量攝入和長期堅持有氧運動。

對于PCOS伴有肥胖的患者，推薦低熱量飲食，熱量攝入42～48 kJ/(kg·d)，高纖維、高多不飽和脂肪酸及高蛋白飲食，減少飽和脂肪酸、膽固醇和糖類的攝入，可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。PCOS患者多進行體育鍛煉，適量(30 min/d，每周至少5次)、規(guī)律、長期的有氧運動可使肥胖患者脂肪組織中儲存的三酰甘油分解，其分解釋放的脂肪酸作為能量來源被肌肉組織所消耗，使人體對熱量的收支呈平衡或負平衡狀態(tài)，從而達到減少脂肪、控制肥胖的目的。

2.2 藥物治療

2.2.1 高雄激素血癥 降低雄激素是治療PCOS的核心。含醋酸環(huán)丙孕酮的口服避孕藥(商品名Diane-35)，自月經(jīng)周期的第5天或閉經(jīng)期開始服用，每日1粒，連服21 d。下次月經(jīng)第5天開始服用，連用3～6個周期。應(yīng)用Diane-35治療的患者中痤瘡治愈率6個月后達60%，12個月后達95%；服藥6～9個月后改善多毛的效果明顯，并能降低LH及雄激素水平，故能使卵巢體積明顯減小，因此，Diane-35是PCOS長期治療的常用藥。

研究顯示，Diane-35不會增加PCOS患代謝性疾病的風(fēng)險；PCOS應(yīng)用Diane-35治療時間越長，在給定時間內(nèi)復(fù)發(fā)的機會越少。因此，我們認為，對于短期內(nèi)有生育要求的PCOS患者，推薦Diane-35的療程為3～6個月；短期內(nèi)無生育要求的患者，推薦療程為12個月甚至更長。

2.2.2 代謝紊亂調(diào)整 提高胰島素靶細胞敏感性、降低血胰島素水平、控制糖代謝紊亂是治療PCOS的核心。

二甲雙胍，臨床應(yīng)用最為廣泛，為胰島素增敏劑(商品名格華止)，劑量1 000～1 500 mg/d，肥胖患者推薦劑量2 000～2 500 mg/d，療程至少3個月?；颊叻枚纂p胍可能出現(xiàn)惡心、腹脹、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，建議三餐中間服用，同時從小劑量開始，逐漸增加耐受性。

噻唑烷二酮類藥物(TZDs)，其作用機制不同于二甲雙胍，主要應(yīng)用于二甲雙胍禁忌或者不敏感的無生育要求患者。常見藥物如羅格列酮、吡格列酮，可能會出現(xiàn)鈉水潴留等問題導(dǎo)致體質(zhì)量增加。

2.2.3 促進生育策略 有生育要求的PCOS患者，促排卵治療是生育策略的核心。

2.2.3.1 氯米芬(CC) CC是一種非甾體激素復(fù)合物，易吸收，半衰期大約為5 d，主要由糞便排出。CC作為一線誘導(dǎo)排卵藥物在臨床上應(yīng)用已經(jīng)超過40年，屬于適應(yīng)證內(nèi)用藥。60%～85%的PCOS患者應(yīng)用CC后會排卵，但其中只有一半妊娠，可能與對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液具有潛在的抗雌激素作用相關(guān)。CC經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始用于治療，即周期的第2～5天，用藥5 d，起始劑量通常為50 mg，肥胖患者可給予100 mg。如使用上述方法治療患者沒有排卵，則下一周期可增加50 mg，直到排卵(單獨CC用藥建議不超過6個周期)。盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準CC應(yīng)用的日最高劑量為250 mg，但臨床常用最高劑量為150 mg。CC應(yīng)采用最小劑量治療，因為高劑量并不能改善妊娠結(jié)局，并且理論上對子宮內(nèi)膜及受精卵著床有負面影響。如用B超監(jiān)測卵泡，直徑達18～20 mm，則視為成熟卵泡，不能排卵則可應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(hCG)促排，并指導(dǎo)同房。如患者連續(xù)應(yīng)用CC治療3個周期(治療劑量達150～250 mg不等)均無排卵則稱為氯米芬抵抗，需更改促排卵治療方案。

2.2.3.2 來曲唑(LE) LE為第三代芳香化酶抑制劑，此藥半衰期短、卵巢反應(yīng)率高、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率低，主要應(yīng)用于氯米芬抵抗患者。多于月經(jīng)周期開始后或黃體酮撤退性出血后，月經(jīng)第2～5天開始應(yīng)用，2.5～5 mg/d，共5 d。監(jiān)測同CC方案。

2.2.3.3 促性腺激素(Gn) Gn是無排卵不孕PCOS患者的二線治療藥物(包括FSH及尿促性腺激素)或可輔助CC治療，每周期的臨床妊娠率為20%～25%。因具有OHSS和多胎妊娠風(fēng)險等問題，目前臨床多采用小劑量緩增方案，即于月經(jīng)第3天開始，多為1支，隔日1支，若卵巢無反應(yīng)，每隔7～14 d，增加半支，即37.5 U，直到B超下見到優(yōu)勢卵泡，增至225 U/d為止。缺點：治療周期長，費用高。

2.2.3.4 體外受精-胚胎移植(IVF) 三線治療方案。適用于應(yīng)用6個月以上標準促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急需妊娠的患者。研究顯示，進行IVF助孕，PCOS患者與非PCOS患者具有相似的臨床妊娠率及活產(chǎn)率，主要問題為多胎妊娠及其風(fēng)險、OHSS發(fā)生風(fēng)險高以及妊娠期合并癥多等。目前，對于PCOS患者最佳的控制性促排卵方案仍在討論中，因每位患者實際情況不同、心理預(yù)期不同、醫(yī)從性不同，故每位患者均需在整體治療原則下，進行個體化精準治療，權(quán)衡促排卵方案的有效性及安全性。

2.2.4 預(yù)防代謝綜合征(MS) 代謝綜合征是指以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為特點的一組臨床癥候群，與糖尿病、心血管疾病等密切相關(guān)，PCOS與其有相同的癥候群。許多研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中MS的發(fā)生率明顯高于普通人群。早期的干預(yù)手段包括飲食控制和運動減肥，改善胰島素抵抗以及藥物糾正血脂代謝異常。對于年輕的肥胖和超重PCOS患者，應(yīng)該進行MS篩查以及長期監(jiān)測，如果沒有發(fā)現(xiàn)MS，也應(yīng)該每2～3年進行1次篩查，以便及時治療，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

2.2.5 調(diào)整月經(jīng)周期，防治子宮內(nèi)膜異常增生 PCOS患者不排卵和稀發(fā)排卵往往持續(xù)存在，因此，在整個生育期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后均須密切關(guān)注子宮內(nèi)膜的變化，防治子宮內(nèi)膜增生，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。對無明顯高雄激素血癥的PCOS患者，可采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)；對于已婚無生育要求的PCOS患者，首選口服避孕藥，如達英-35、媽富隆、優(yōu)思明等，可糾正其高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)，同時可有效避孕，周期性撤退性出血可改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

2.3 心理疏導(dǎo) 由于激素紊亂、形體改變、不孕恐懼心理等多方面因素的綜合作用，PCOS患者的生命質(zhì)量降低，心理負擔(dān)增加。心理疏導(dǎo)可借助語言的溝通技巧進行心理泄壓和引導(dǎo)，從而改善個體自我認知水平、提高其行為能力、改善自我發(fā)展方法。

綜上所述，PCOS病因及發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，涉及多系統(tǒng)內(nèi)分泌代謝功能紊亂，嚴重影響患病女性的身心健康。因此，對于確診PCOS患者治療策略的選擇，在規(guī)范化治療的同時也要結(jié)合個體化，以改善生活質(zhì)量、促進生育、預(yù)防遠期并發(fā)癥為主要治療方向，長期的治療及隨訪將使患者終身受益。