1%吡美莫司乳膏聯合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質激素依賴性皮炎療效觀察

童海濤 吳橋芳 Shehzad Gopee 闞敬保 尹智

[摘要]目的：觀察外用吡美莫司乳膏聯合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質激素依賴性皮炎的有效性和安全性。方法：選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的面部糖皮質激素依賴性皮炎患者，隨機分為聯合組及對照組，聯合組：患者外用 1%吡美莫司乳膏與多磺粘多糖乳膏;對照組：患者單用1%吡美莫司乳膏，共4周。比較兩組患者的療效、不良反應及復發情況等。結果：完成4周治療后，聯合組多項客觀癥狀及自覺癥狀評分好轉程度均優于對照組，且差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的復發率比較無統計學差異（P>0.05）。結論：1%吡美莫司乳膏聯合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質激素依賴性皮炎安全、有效。

[關鍵詞]吡美莫司;多磺粘多糖;糖皮質激素依賴性皮炎;戒斷

[中圖分類號]R758.22? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）12-0030-04

Clinical Efficacy of Topical Pimelimus Cream Combined with Mucopolysaccharide Polysulfate Cream in Treating Corticosteroid Dependent Facial Dermatitis

TONG Hai-tao1，WU Qiao-fang2， Shehzad Gopee3，KAN Jing-bao4，YIN Zhi3

（1.Institute of Dermatology and Venereal Diseases of Jiangning Center for Disease Control and Prevention， Nanjing 210000， Jiangsu， China;2.Department of Dermatology，BenQ Medical Center，the Affilicated BenQ Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，Jiangsu， China; 3.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China;4.Department of Geriatric Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000，Jiangsu，China）

Abstract： Objective To observe the efficacy and safety of topical pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream for the treatment of patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis. Methods Patients with facial glucocorticoid-dependent dermatitis admitted to the author's unit from January 2016 to January 2020 were selected and randomly divided into the combined treatment group and the control group. Patients in the combined treatment group were treated with topical application of 1% pimelimus cream and mucopolysaccharide polysulfate cream， while patients in the control group were treated with 1% pimelimus cream alone， for 4 weeks.The curative effect， adverse reaction and recurrence of the two groups were compared. Results After 4 weeks of treatment， scores of objective symptoms and conscious symptoms in the combined treatment group were lower than those in the control group（P<0.05）. And there was no significant statistical difference in the recurrence rate of the two groups. Conclusion 1% pimelimus cream combined with mucopolysaccharide polysulfate cream is safe and effective in the treatment of hormone-dependent facial dermatitis.

Key words：pimelimus;mucopolysaccharide polysulfate;glucocorticoid-dependent dermatitis;withdraw;clinical efficacy

較長期地濫用或誤用外用糖皮質激素制劑常引起的皮膚慢性炎癥改變稱之為糖皮質激素依賴性皮炎，表現為外用糖皮質激素后原發皮損消失，然而停藥后又出現炎性損害，需反復使用糖皮質激素以控制癥狀，癥狀逐漸加重，多發于面部[1]。本研究選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的109例面部糖皮質激素依賴性皮炎患者為研究對象，采用1%吡美莫司乳膏（商品名：愛寧達，MEDA Manuf生產，進口注冊藥品標準JX20160229，規格：15g/支）聯合多磺粘多糖乳膏（商品名：喜遼妥，Mobilat Produktions GmbH生產，生產批準文號H20160601，規格14g/支）治療，獲得較滿意的療效，現報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年1月-2020年1月筆者科室就診的109例面部糖皮質激素依賴性皮炎患者，最終完成治療隨訪觀察97例，其中男39例，女58例，年齡18～45歲，隨機分為聯合組與對照組。聯合組：男21例，女31例，年齡18～45歲，平均（32.4±3.9）歲;病程6個月～7年，平均（12.7±3.6）個月;對照組：男18例，女27例，年齡18～41歲。平均（33.3±4.1）歲;病程6個月～7年，平均（13.2±3.2）個月。兩組患者一般資料比較，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除和剔除標準

1.2.1 納入標準：（1）參照中國醫師協會皮膚科分會美容專業組制定《激素依賴性皮炎診治指南》的診斷標準[2]，入選患者符合下列五條標準：①皮疹發生于面部;②發病前持續外用激素類制劑>1個月;③停用激素類制劑2～10d后，原有皮損復發或加重;④患者自覺癥狀有灼熱、瘙癢、疼痛、干皺、緊脹等;⑤客觀癥狀有皮膚潮紅、丘疹、膿皰、鱗屑、毛細血管擴張、色素沉著及表皮萎縮等;（2）年齡18～60歲，性別不限;（3）口頭知情同意，患者自愿參與;（4）溝通良好，能配合治療并規則隨訪。

1.2.2 排除標準：①對吡美莫司、多磺酸粘多糖及其賦形劑過敏;②已使用過吡美莫司乳膏、他克莫司乳膏及多磺粘多糖乳膏治療，停藥不足3個月;③已系統使用過雷公藤制劑、糖皮質激素或四環素類等藥物，停藥不足1個月;④外用過激素、維A酸類藥物，停藥不足1周;⑤患有脂溢性皮炎、痤瘡等影響療效觀察的疾病;⑥患有嚴重器質性疾病;⑦妊娠或哺乳期女性。

1.2.3 剔除標準：未完成療程或規則隨訪者。

1.3 治療方法：聯合組：患者清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，30min后，均勻外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，連續治療4周;對照組：患者清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，連續治療4周。

1.4? 療效觀察

1.4.1 觀察時間點及指標：在患者入組治療前觀察、記錄癥狀評分;治療4周后隨訪觀察，分別為癥狀評分、療效指數及局部不良反應。

1.4.2 療效判定標準及不良反應記錄：皮損評價指標：自覺癥狀評分：灼熱、瘙癢、疼痛、干皺、緊脹程度以4分制（無癥狀為0分，有癥狀為1分，有癥狀能耐受為2分，癥狀劇烈、影響生活及工作為3分）評價。客觀癥狀評分由固定觀察者進行評判：丘疹、膿皰的計數按0、<10、10～20、21～40、>40個分別計為0～4分;潮紅、色素沉著、毛細血管擴張和表皮萎縮分別按無、輕、中、重計為0～3分。自覺癥狀評分+客觀癥狀評分=總積分，療效指數 =（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。總體療效根據療效指數進行評估：痊愈：療效指數80%及以上;好轉：療效指數49%～79%;無效：療效指數40%及以下。有效率以痊愈+好轉計。各組患者用藥后出現局部刺激、瘙癢加重等癥狀自行記錄，隨訪時進行登記。

1.5 統計學分析：采用SPSS 22.0醫學統計軟件進行統計分析，計數等級資料比較采用Cochran-Mantel-Haensze法檢驗;計量資料以（x?±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2? 結果

2.1 臨床療效：治療4周后，聯合組與對照組在潮紅、丘疹、鱗屑、色素沉著、皮膚萎縮及自覺癥狀評分方面比較，相對于各組治療前的改善程度均有統計學意義（P<0.05）。在上述6個方面，比較聯合組與對照組治療后的情況，聯合組的改善程度均優于對照組，且差異有統計學意義（P<0.05）。膿皰癥狀，對照組治療后改善無統計學意義（P>0.05），而聯合組治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前后毛細血管擴張改善情況差異無統計學意義（P>0.05），見表1。治療后，聯合組有效率94.23%，對照組為88.89%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 不良反應：對照組患者外用1%吡美莫司乳膏后有4例局部出現刺激癥狀，表現為自覺灼痛和新發紅斑及鱗屑加重，均發生在用藥后1～5d，未作特殊處理，上述癥狀于1周后消失，繼續治療未再出現類似不良反應。聯合組聯合兩藥外用后3～5d有2例患者出現刺激癥狀，未作特殊處理，于1周內消失。入組后未完成治療及觀察的12例患者，有1例原分于對照組的患者，因不能耐受用藥后的局部刺激反應，而選擇退出，其余患者均因自身原因退出或失訪。

2.3 隨訪：完成治療后4周隨訪，聯合組與對照組分別各有2例患者出現病情復發或加重，給予相關治療后好轉。比較兩組復發率，差異無統計學意義（P<0.05）。

2.4 典型病例

2.4.1 患者1：女性，20歲，面部反復紅斑、鱗屑伴瘙癢2個月，加重1周。患者2個月前因面部散在紅斑輕微瘙癢，自購派瑞松（曲安奈德益康唑乳膏）外用，癥狀好轉后出現反復，遂持續使用，皮疹消退明顯。1周前因外出旅行，停用該藥后，再次出現面部紅斑、脫屑，伴明顯瘙癢。為求進一步治療就診。查體：面部泛發紅斑、丘疹、鱗屑，局部稍紅腫，皮溫較高。治療：清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，每日2次，連續治療4周。皮疹較前明顯改善。治療前后見圖1。

2.4.2 患者2：女，34歲，因“面部反復紅斑、丘疹伴瘙癢半年，紅腫伴痛癢10d”就診。患者半年前于美容機構面部護理后，出現面部瘙癢，附近醫院就診，予抗過敏藥物口服后緩解，停藥后復發，后自予“苗祖抑菌膏”持續外用，癥狀消退，停藥后癥狀復發，半年來維持間斷外用，3個月前出現皮膚菲薄，毛細血管擴張等。半個月前因閱讀科普文章后，自行停藥，數日后出現面部紅腫，痛癢明顯，局部輕微滲出，遂求診于筆者醫院。查體：雙頰紅腫明顯，輕微滲出，皮溫高，局部皮膚菲薄，見毛細血管擴張，散在毛囊性丘疹及小膿皰。治療：清潔面部后，皮損處均勻外用1%吡美莫司乳膏，半小時后，均勻外用多磺粘多糖乳膏，每日2次，連續治療4周。患者紅腫消退，無滲出，痛癢緩解，皮膚菲薄較前明顯改善，殘留散在丘疹、膿皰。 治療前后見圖2。

3? 討論

糖皮質激素依賴性皮炎是一類由于較長期外用糖皮質激素制劑而產生的慢性皮膚炎癥，該類疾病的發生更多地強調糖皮質激素停用后的 “依賴”，故而有別于各類由于糖皮質激素外用誘發的皮炎[1-3]。既往常常通過皮質激素遞減或降階的治療方法，但這類治療方法效果相對不佳，癥狀易復發[3]。1%吡美莫司乳膏屬于鈣調磷酸酶抑制劑，其有效成分吡美莫司可與T細胞胞質受體macrophilin-12高親和力結合，能夠抑制鈣依賴性磷脂酶神經蛋白去磷酸，阻止胞質中的核因子亞單位轉座，抑制重要早期細胞因子（如：IL-2、INF-γ等）轉錄，其也能抑制抗原與IgE刺激的肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺、白三烯和前炎癥性細胞因子，多個途徑抑制皮膚的炎癥反應[4]。既往的研究表明，在接觸性皮炎的動物模型中，外用吡美莫司與外用強效糖皮質激素作用無明確差別[5];在特應性皮炎的動物模型中，局部使用吡美莫司亦表現出較強抗炎活性[6]，并且可促進膠原的合成及皮膚屏障的恢復[7]。謝艷秋等[8]觀察外用1%吡美莫司治療196例激素依賴性皮炎患者，效果良好。本研究觀察結果顯示，對于潮紅、丘疹等相對輕癥表現，吡美莫司治療反應較好，色素沉著、表皮萎縮等癥狀也有改善。數據顯示，使用吡美莫司對于膿皰的影響無統計學意義，推測可能與微生物在膿皰形成中產生作用，而吡美莫司有一定免疫抑制作用有關。總的來說，有證據表明，吡美莫司與糖皮質激素有相當的抗炎作用，一定程度地替代糖皮質激素外用，本試驗結果提示，外用4周后，多數患者皮疹有效控制，總有效率可達86.67%。

多磺粘多糖乳膏的有效成分為多磺粘多糖，是從動物臟器中提取的類肝素，具有較強的抗凝血、纖溶、抗血栓、消炎、消腫和促進傷口愈合的作用[9]。有研究表明，類肝素可通過抑制透明質酸酶，使內源性透明質酸合成增加6.4倍，進而恢復細胞間質的黏性、滲透性和保持水分的能力，改善細胞間物質和離子傳遞的微環境[10-11]。國內關于濕疹的治療觀察發現，糖皮質激素制劑與多磺粘多糖乳膏聯用可協同發揮治療作用，且能夠有效降低糖皮質激素治療引起的不良反應發生率，改善患者的依從性，繼而更好地完成治療[12]。陳香梅等[13]亦有觀察報道，多磺粘多糖乳膏與丁酸氫化可的松分別用于治療輕癥面部糖皮質激素依賴性皮炎，效果相當，并能降低其復發率，提示對于該類患者，多磺粘多糖乳膏或許有可替代弱效激素功效的可能。此外，尚有體外研究證實，聯用多磺粘多糖乳膏，可以使激素類的外用制劑，透過硅膠模的釋放率明顯增加，這充分提示了多磺粘多糖乳膏具有促進滲透吸收的功效[14]。故而，多磺粘多糖乳膏不僅有保濕，增加透明質酸等合成，促進屏障修復等作用，還能夠協同促進治療藥物的吸收滲透。已有研究表明多磺粘多糖乳膏或許能夠部分替代弱效糖皮質激素功效，且與皮質激素制劑聯用可降低不良反應的發生率。

本研究觀察到，1%吡美莫司乳膏聯合多磺粘多糖乳膏外用治療激素依賴性皮炎4周后，在潮紅、丘疹、鱗屑等狀況以及自覺癥狀等方面，相比于單用1%吡美莫司乳膏，均有更顯著地改善;兩者聯合使用較單用1%吡美莫司乳膏，皮膚萎縮等方面也有進一步緩解。單獨使用1%吡美莫司乳膏，患者的膿皰改善無統計學意義，而聯合使用多磺粘多糖乳膏后，與治療前比較，差異有統計學意義，提示了多磺粘多糖乳膏的“增效減毒”效能。在有效率方面比較，聯合組明顯優于對照組。

綜上，聯合使用1%吡美莫司乳膏與多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質激素依賴性皮炎安全、有效，為該病的治療提供一些新的提示。

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[收稿日期]2020-04-11

本文引用格式：童海濤，吳橋芳，Shehzad Gopee，等.1%吡美莫司乳膏聯合多磺粘多糖乳膏治療面部糖皮質激素依賴性皮炎療效觀察[J].中國美容醫學，2020，29（12）：30-33.