鈣通道阻滯劑對牙齦組織細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)研究進(jìn)展

楊儒壯 張瑜 齊羲明

[摘要]隨著我國高血壓患者的增多，鈣離子通道阻滯劑越來越多地用于治療高血壓，然而服用鈣離子通道阻滯劑后會發(fā)生牙齦組織增生。這種牙齦增生不僅影響患者牙齦的健康和美觀，還干擾患者高血壓的治療，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。因此，為防止鈣離子通道阻滯劑介導(dǎo)的牙齦增生（Calcium-channel blockers induced gingival overgrowth，CIGO），對其機(jī)制的研究具有一定的臨床意義，有研究表明這種增生與牙齦組織細(xì)胞的增殖和凋亡平衡被破壞有關(guān)，本文對鈣離子通道阻滯劑介導(dǎo)牙齦組織細(xì)胞凋亡的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為未來CIGO的發(fā)生機(jī)制研究中提供參考。

[關(guān)鍵詞]鈣離子通道阻滯劑;牙齦增生;細(xì)胞凋亡;Bcl-2基因;microRNAs

[中圖分類號]R781.47? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）12-0190-04

The Effect of Calcium Channel Blockers Induced Apoptosis of Gingival Cells and its Related Research Progress

YANG Ru-zhuang1， ZHANG Yu2，QI Xi-ming3

（1.Department of Stomatology，2.Department of Oncology，3.Central Laboratory，Qinhuangdao First Hospital， Qinhuangdao 063000， Hebei，China）

Abstract： With the increase of patients with hypertension in China， calcium channel blockers are more and more used to treat hypertension. However， gingival overgrowth will occur after taking calcium channel blockers. This kind of gingival overgrowth not only affects the health and beauty of patients' gums， but also interferes with the treatment of hypertension， and seriously affects the quality of life of patients. Therefore， in order to prevent the calcium channel blocker induced gingival overgrowth （CIGO），it is of clinical significance to study the mechanism of CIGO.Some studies have shown that this gingival overgrowth is related to the destruction of the balance between proliferation and apoptosis of gingival cells，In this paper，we reviewed the related literature of calcium channel blockers induced apoptosis of gingival cells，in order to provide a reference for the mechanism of CIGO in the future.

Key words：calcium channel blocker; gingival overgrowth;cell apoptosis;Bcl-2 gene;microRNAs

1984年，Lederman[1]報道了第1例硝苯地平（Nifedipine，NIF）介導(dǎo)的藥物性牙齦增生，人們開始關(guān)注藥物性牙齦增生及其發(fā)病機(jī)制。藥物性牙齦增生（Drug-induced gingival overgrowth，DGO）系指服用某種藥物后發(fā)生的牙齦組織過度生長和牙齦體積增大。引起藥物性牙齦增生的藥物主要類型有三種：①鈣離子通道阻滯劑：如硝苯地平（Nifedipine，NIF）、硫氮卓酮、維拉帕米、氨氯地平和地爾硫卓等[2]，鈣離子通道阻滯劑[1]能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，引起心肌收縮性降低和血管擴(kuò)張從而起到降低血壓的作用。硝苯地平是目前治療中老年人頑固性高血壓的有效藥物，以后雖然出現(xiàn)了氨氯地平，非絡(luò)地平及尼莫地平等新一代鈣離子拮抗劑，但NIF仍然沿用至今，但是NIF容易引起DGO的發(fā)生;②免疫抑制劑：如環(huán)孢菌素;③抗癲癇藥物：如苯妥英鈉。

2005年，我國高血壓患者已達(dá)1.34億，其中接受藥物治療者約50%使用鈣通道阻滯劑[3]。2015年用于治療高血壓通用的硝苯地平片的全球銷售額為12億美元[4]。由于預(yù)計未來10年全球高血壓患病率將增加，硝苯地平的使用頻率也將同樣增加[5]。因此，硝苯地平引起牙齦過度生長的患者數(shù)量將繼續(xù)增加。據(jù)報道鈣通道阻滯劑中導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)病率不同，Miranda 等研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平30%[6]，地爾硫卓30%，維拉帕米20%[7];而Nakib 等[8]發(fā)現(xiàn)硝苯地平42%。而與其他鈣通道阻滯劑（如：氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平和維拉帕米）相關(guān)的發(fā)生率約5%。鈣離子通道阻滯劑誘導(dǎo)的牙齦增生（Calcium-channel blockers induced gingival overgrowth，CIGO）是指服用某種鈣離子通道阻滯劑后發(fā)生的牙齦組織過度生長和牙齦體積增大。這種牙齦增生作為藥物的副作用，部分患者由于CIGO導(dǎo)致患者不適，影響高血壓的治療。

隨著未來10年全球高血壓患病率的增加，硝苯地平的使用也將增加[9]。因此，硝苯地平引起的牙齦過度生長的患病率將繼續(xù)增加。硝苯地平誘導(dǎo)的牙齦過度生長誘導(dǎo)固有層結(jié)締組織中的細(xì)胞生長和細(xì)胞外基質(zhì)ECM的積累，導(dǎo)致上皮增生和拉長[10]，因此，對CIGO的機(jī)制研究具有一定的臨床意義。

1? 臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)表現(xiàn)

CIGO主要病理表現(xiàn)牙齦組織細(xì)胞數(shù)量的增多和細(xì)胞外基質(zhì)的大量堆積。基于組織學(xué)和組織形態(tài)學(xué)分析，牙齦過度生長是這些藥物的副作用。苯妥英鈉誘導(dǎo)的損傷顯然是最易纖維化的，環(huán)孢素誘導(dǎo)的損傷是高度炎癥且表現(xiàn)出很少的纖維化，而硝苯地平誘導(dǎo)的損傷是混合的[11]。

一般情況下，CIGO牙齦增生多發(fā)于上下頜前牙，主要累及牙齦乳頭和唇舌側(cè)附著齦，發(fā)病時無痛，呈念珠樣[12]。而牙齦組織體積的增加主要是由于結(jié)締組織的反應(yīng)。所有藥物種類的病變組織病理學(xué)相似，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如：膠原或無定形基質(zhì)）過度積聚。存在不同程度的炎性浸潤，而成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加，浸潤性炎性細(xì)胞以漿細(xì)胞為主。角化上皮覆蓋結(jié)締組織基質(zhì)，上皮嵴可深入結(jié)締組織，形成排列不規(guī)則的膠原纖維。主要表現(xiàn)為角質(zhì)化鱗狀上皮伴棘皮病和延伸至結(jié)締組織深處的形成管狀釘突，棘細(xì)胞層明顯增厚，管狀伸長的上皮釘突深入結(jié)締組織固有層顯示膠原纖維化，成纖維細(xì)胞多樣，血管增多，含有漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的炎性細(xì)胞浸潤，無定形基質(zhì)和糖胺聚糖增加明顯[13-14]。

2? CIGO中牙齦成纖維細(xì)胞增殖和凋亡的平衡遭到破壞

牙齦成纖維細(xì)胞是在牙齦結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞類型，負(fù)責(zé)該組織的維護(hù)和修復(fù)[15]。牙齦過度生長的原因以前被認(rèn)為是由于暴露于藥物和牙齦組織炎癥期間牙齦成纖維細(xì)胞的生長增強(qiáng)和凋亡抑制[16-17]。

Kantarci等[7]發(fā)現(xiàn)，在藥物引起的各型DGO患者中，牙齦成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡率均顯著下降。該研究提示，增生牙齦標(biāo)本中的FOXO1處于失活狀態(tài)，成纖維細(xì)胞可能由于轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的調(diào)控作用而發(fā)生程序性細(xì)胞死亡抑制。Caspase-3蛋白是誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞內(nèi)線粒體信號途徑中的關(guān)鍵蛋白，其表達(dá)減少則提示成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡可能被抑制。任何組織中的成纖維細(xì)胞群都是通過平衡細(xì)胞增殖和凋亡的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)來維持的。細(xì)胞周期和凋亡受多種蛋白質(zhì)的調(diào)控，包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）、細(xì)胞周期蛋白、CDK抑制劑、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）、p53、Bcl-2家族蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和細(xì)胞色素C。Takeuchi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，使用硝苯地平后，生長期患者的細(xì)胞增殖率、DNA和膠原合成率都有增加的趨勢。與健康供體的成纖維細(xì)胞相比，這些組織在堿性FGF存在下也表現(xiàn)出明顯的G1期到S期進(jìn)入增加。而Takeuchi等在2011年研究發(fā)現(xiàn)[19]硝苯地平誘導(dǎo)牙齦過度生長的機(jī)制與硝苯地平誘導(dǎo)牙齦過度生長患者成纖維細(xì)胞凋亡率降低有關(guān)，牙齦過度生長的發(fā)病機(jī)制包括抑制Bax、caspases（3和9）、p53和細(xì)胞色素C的表達(dá)下調(diào)以及Bcl-2的過度表達(dá)介導(dǎo)的牙齦成纖維細(xì)胞凋亡受到抑制有關(guān)。

Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種癌基因，防止細(xì)胞色素C釋放發(fā)揮它抑制細(xì)胞凋亡的作用[20]。線粒體依賴性凋亡途徑是一種凋亡誘導(dǎo)途徑。該途徑受Bcl-2家族蛋白（包括Bcl-2或Bcl-xl）、caspases、細(xì)胞色素C和p53的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞色素C從膜完整性受損的線粒體釋放到胞漿中時，這一途徑被啟動。細(xì)胞色素C隨后招募并切割caspase-9，導(dǎo)致其活化，活化的caspase-9隨后切割caspase-3，導(dǎo)致其活化，這些連續(xù)的作用導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡[21-22]。除線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑外，細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的凋亡途徑是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的另一途徑。caspase-2和caspase-8通過細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的途徑被激活[23]。細(xì)胞色素C釋放后，caspase-2、caspase-8和p53被激活。

Takeuchi等[24]研究了18α-甘草次酸（18α- GA glycyrrhetinic）對硝苯地平誘導(dǎo)牙齦過度生長患者牙齦成纖維細(xì)胞生長、細(xì)胞周期和凋亡的影響。研究表明，18α-GA通過抑制G1向S期轉(zhuǎn)變和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制硝苯地平誘導(dǎo)的牙齦過度生長患者的牙齦成纖維細(xì)胞的生長。caspase-3和caspase-9的活性增高，接著是胞漿細(xì)胞色素C蛋白的表達(dá)增加和bcl-xl和bcl-2蛋白的表達(dá)減少。總之，18α-GA通過抑制G1/S期轉(zhuǎn)變和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制牙齦成纖維細(xì)胞增多。

通過這些研究，大家不難發(fā)現(xiàn)通過線粒體依賴性凋亡途徑，牙齦成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡可能被抑制，該途徑受Bcl-2家族蛋白（包括Bcl-2或Bcl-xl）、caspases、細(xì)胞色素C和p53的調(diào)控。CIGO的形成可能與牙齦成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡可能被抑制，導(dǎo)致牙齦成纖維細(xì)胞累積從而引起牙齦增生。

3? CIGO中牙齦上皮細(xì)胞的分化和凋亡

大家知道CIGO病理特點(diǎn)是角化上皮覆蓋結(jié)締組織基質(zhì)，上皮嵴可深入結(jié)締組織。主要表現(xiàn)為角質(zhì)化鱗狀上皮伴棘皮病變和延伸至結(jié)締組織深處的形成管狀釘突，棘細(xì)胞層明顯增厚，管狀伸長的上皮釘突深入結(jié)締組織固有層[14]。

Nimmi等[25]在1990年就研究發(fā)現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的牙齦過度生長組織在基礎(chǔ)角質(zhì)形成細(xì)胞中顯示較少的DNA聚合酶，這表明上皮性棘皮病變可能是由于壽命延長而不是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加所致。Orrenius等[26]研究發(fā)現(xiàn)鈣的持續(xù)升高能激活降解酶（如：鈣依賴性蛋白酶和負(fù)責(zé)DNA降解的核酸內(nèi)切酶），而在低鈣條件下，牙齦角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡受到抑制。隨后有研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2癌蛋白抑制上皮細(xì)胞的分化和凋亡，Bcl-2癌蛋白在基底細(xì)胞層上的過度表達(dá)，這與增生上皮角化層角化有關(guān)，Bcl-2過表達(dá)可能通過抑制晚期分化，延長增生牙齦上皮細(xì)胞的壽命，使牙齦上皮細(xì)胞凋亡受抑制，導(dǎo)致基底細(xì)胞層細(xì)胞堆積，導(dǎo)致牙齦增生[27]。

鈣通道阻滯劑的一個機(jī)制—抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的攝取。鈣長期以來被認(rèn)為是凋亡途徑的參與者，參與鈣穩(wěn)態(tài)的主要細(xì)胞器是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體。Bcl-2家族成員對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動力學(xué)及線粒體膜完整性和功能有影響，尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放及其被線粒體的吸收，是觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和凋亡體形成的關(guān)鍵[28]。Shimuzu等[29]研究硝苯地平誘導(dǎo)大鼠牙齦增生中，發(fā)現(xiàn)硝苯地平誘導(dǎo)牙齦上皮增生不是通過增加角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，而是通過減少上皮增生前的凋亡來延長細(xì)胞的壽命。Arunachalam LT等[30]比較了氨氯地平和健康對照組受試者牙齦樣本中Bcl-2的表達(dá)，并進(jìn)行了相關(guān)性分析。因Bcl-2通過影響細(xì)胞內(nèi)鈣的再分配抑制細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)在低鈣條件下，生長的牙齦上皮角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)Bcl-2，細(xì)胞的凋亡受到抑制;相反，高鈣條件下生長的牙齦上皮角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)Bax，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而且，這項(xiàng)研究還將治療持續(xù)時間與牙齦過度生長聯(lián)系起來，可能牙齦組織長期暴露在藥物作用下，促進(jìn)了Bcl-2表達(dá)，從而抑制牙齦角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。在這種情況下，推測Bcl-2通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抑制鈣的釋放，從而調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣的流量來控制到達(dá)線粒體“死亡信號”的幅度，從而阻止caspase的激活和抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放。從這些研究中發(fā)現(xiàn)可能存在著這樣一個機(jī)制：鈣通道阻滯劑通過Bcl-2家族成員抑制細(xì)胞色素C釋放，調(diào)控牙齦上皮細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致牙齦增生。

4? CIGO中牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞凋亡受microRNAs調(diào)控的影響

microRNAs（miRNAs）是-類內(nèi)生的、長度約20～24個核苷酸的非編碼小RNA，其作用是干擾多個靶基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)。近十年， miRNAs成為研究熱點(diǎn)之一，已證實(shí)miRNAs在機(jī)體生長發(fā)育及多種疾病（如腫瘤等）中起調(diào)節(jié)作用外，也參與牙周疾病和健康中發(fā)揮重要作用[31]。Carleton等[32]研究表明，一些microRNAs直接或間接靶向編碼與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展相關(guān)的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物。最近，Jin等[33]發(fā)現(xiàn)了牙齦結(jié)締組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，且牙齦組織的動態(tài)生理或病理生理過程似乎與牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的功能變化有關(guān)。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)，牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為促纖維化表型，這可能是炎癥性牙齦增生的基礎(chǔ)。因此，我們有理由相信牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞功能障礙與藥物性牙齦增生密切相關(guān)。Han X等[35]研究發(fā)現(xiàn)NIF促進(jìn)了牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，mir-3940-5p的過表達(dá)抑制了NIF處理后牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖。細(xì)胞周期分析顯示細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。Hannon[36]和Schwaller等[37]早期研究表明p15ink4b、p18ink4c和p19ink4d是G1細(xì)胞周期抑制劑，通過解除CDK4/6的抑制作用，導(dǎo)致G0/G1期細(xì)胞停滯。在Han X等[35]的研究中用NIF治療牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞時、mir-3940-5p上調(diào)p15ink4b、p18ink4c、p19ink4d、p21cip1、Cyclin A、Cyclin D及下調(diào)Cyclin E，這說明mir-3940-5p可控制細(xì)胞增殖及細(xì)胞周期。這支持mir-3940-5p參與NIF誘導(dǎo)的牙齦過度生長，并可能作為NIF誘導(dǎo)的牙齦過度生長治療的分子靶點(diǎn)。這些研究說明microRNAs可能在CIGO發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，為以后的CIGO發(fā)生機(jī)制的研究提供了方向。

5? 小結(jié)

鈣離子通道阻滯劑引起牙齦過度增生的致病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)今研究已證實(shí)鈣離子通道阻滯劑引起牙齦過度增生的發(fā)生、發(fā)展與牙齦組織細(xì)胞凋亡受到抑制密切相關(guān)，而Bcl-2基因和microRNAs在牙齦組織細(xì)胞凋亡起到重要作用。因此，研究Bcl-2基因、microRNAs與鈣離子通道阻滯劑介導(dǎo)的牙齦過度增生相關(guān)的機(jī)制，能為鈣離子通道阻滯劑介導(dǎo)牙齦過度增生的治療提供新的方向。

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[收稿日期]2019-11-20

本文引用格式： 楊儒壯，張瑜，齊羲明.鈣通道阻滯劑對牙齦組織細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（12）：190-193.