黎明前的曙光

余淳

第一支 COVID-19 疫苗即將正式完成臨床試驗，而且效力與安全性值得期待，全世界終于看到一線曙光。疫情進入第二階段，將挑戰(zhàn)政府搶疫苗與分配疫苗的能力。醫(yī)藥業(yè)則必須快速量產、建造物流體系，人類能否憑自己之力恢復秩序，還是會因為資源的爭奪陷入更深的混亂？

輝瑞制藥（Pfizer）和德國伙伴（BioNTech）11月9日宣布，它們聯手研發(fā)的 2019 新冠肺炎病毒疾病（COVID-19）疫苗第三期臨床試驗初步分析顯示，對 COVID-19 的預防效果超過 90%。首支新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗即將完成臨床試驗，而且效果令人振奮。

截至本周，疫情肆虐已經造成全球120萬人死亡并且沒有減緩的跡象，重創(chuàng)全世界經濟，打亂了人們的日常生活。

如果疫苗順利于 12 月上市，將是破紀錄的開發(fā)速度。一般藥物從開發(fā)到驗證完成需要 5～8 年，但疫情暴發(fā)至今約 9 個月就出現疫苗，似乎顯現出全球醫(yī)藥界的努力獲得了初步成功。本期筆者整理了12道Q&A問答來討論此次科技突破的意義（筆者是生物學的碩士，熟悉疫苗的基礎，但不是醫(yī)師或免疫學家）。

1. 疫苗研發(fā)合作方的分工是怎樣的？

德國醫(yī)藥新創(chuàng) BioNTech 與合作伙伴輝瑞合作開發(fā)的疫苗即將完成第三期臨床試驗，雙方初步資料顯示效果卓越。

其中，BioNTech 負責開發(fā)疫苗。其原本研究針對癌細胞的 RNA 治療方法。后來創(chuàng)辦人夫妻檔Ugur Sahin與Oezlem Tuereci眼見疫情嚴重，選擇用同樣的概念研發(fā) COVID-19 疫苗。

而輝瑞大藥廠（Pfizer）是醫(yī)藥巨頭，負責疫苗的規(guī)模化與商業(yè)化。其除了注資之外，主要負責執(zhí)行臨床試驗、執(zhí)照申請、公關行銷、量產及上架，任務量來說不亞于 BioNTech。

2. 疫苗效果如何？

食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求疫苗效果至少達到50%才行。而BioNTech/輝瑞團隊（以下統(tǒng)稱輝瑞）宣布目前觀察效果為 90%，是高分通過。90% 約略與小兒麻痺疫苗相當，遠高于流感疫苗的 40%～60%。

3. 90%有效是什么意思？

此處是指能降低 90% 的感染幾率，舉個例子：在同樣的狀況下，如果未接受疫苗的人有 10 個染病，接受疫苗的只有最多 1 人染病。

實際的做法是輝瑞招募志愿者注射疫苗，其中一半受試者為試驗組，打的是真疫苗。疫苗共兩劑，相隔 21 天。另一半為控制組，注射的是安慰劑（指病人雖然獲得無效的治療，但卻“預料”或“相信”治療有效，而讓病患癥狀得到舒緩的現象。又名偽藥效應、假藥效應、代設劑效應），受試者與施打者均不知情。

注射后，受試者回家正常生活，需定期回報狀況，例如有沒有感染、副作用等。回報資料則交給外部獨立的資料監(jiān)督委員會（Data Monitoring Committee， DMC），輝瑞本身看不到集體資料。

根據初步結果，接種兩劑中第二劑的 7天后以及接種第一劑的28天后，達到保護病患效果。輝瑞方面稱，這種實驗性疫苗對COVID-19的預防效果超過 90%，是對抗新型冠狀病毒疫情的重大勝利

當感染病例累積到一定數目，資料委員會就會像大選開票一樣，查看所有資料，一一比對感染者是屬于試驗組還是控制組。輝瑞宣稱疫苗有 90% 的效果，因此可推論其中最多 9 位病人是屬于試驗組。

4. 疫苗安全嗎？

目前還不能確定，但苗頭不錯，本次分析包含 43538 位志愿者接受試驗，輝瑞方面稱未觀察到嚴重的安全疑慮，但英國媒體報道有暫時性的暈眩。

目前的資料僅限于打完第二劑疫苗后 7 天，接下來輝瑞還要監(jiān)控之后的14 天，另外還要跟蹤施打后兩年的狀況。

5. 有疫苗就能消滅疫情嗎？

不行，從疫苗上市到普及還有很長一段路要走。

目前輝瑞只提到疫苗讓人不生病，但并沒有說能預防受試者帶病原或傳播病毒。

6. 這支疫苗如何發(fā)揮效果？

本次的mRNA疫苗是根據新冠肺炎病毒表面的棘蛋白（spike protein）所設計

疫苗的作用是讓身體提前遇上致病物質（pathogen），發(fā)動免疫機制，培養(yǎng)出能快速產生對應抗體的細胞。等到身體有一天碰上真正的病毒時，就能快速反應。

生物的蛋白質編碼于 DNA 之中，DNA 先轉錄為 mRNA（messenger-ribonucleic acid，核糖核酸信息載體）。mRNA 催動細胞質內的蛋白質生成機制，轉譯出蛋白質。傳統(tǒng)的疫苗包含注射已削弱的致病物質（如小兒麻痹疫苗）、部分碎片（如 B 型桿菌疫苗）或是已死的致病物質（如流感疫苗）。

當mRNA 被注入人體，人類的細胞會將之轉譯出棘蛋白，免疫系統(tǒng)就會辨識：“出現外來蛋白”！很像以前碰過的壞東西！快生產出抗體對付它！于是人類有了免疫能力。本次疫苗的兩劑分別模擬不同的棘蛋白，以提高疫苗效果。

mRNA 疫苗的優(yōu)點是生產快速、安全，以及已在一些癌癥上證明有效，但這將是首次用于流行性疾病。

7. 疫苗的缺點？

最大的問題是mRNA在室溫下會溶解，因此這個疫苗需保存于-70℃ 中，略高于干冰（-78.5℃）的溫度。輝瑞還要建立冷鏈（cold chain）物流，確保從生產、運送、保存到施打都符合標準，是一大挑戰(zhàn)。

中國大中型城市的醫(yī)療水準高、人口密集，疫苗不必離冰庫太久或太遠，施打疫苗應該不是問題。但偏遠地區(qū)缺乏冷鏈設施或合格的醫(yī)療人員，施打品質就存在問題，好在目前國內的疫情在偏遠地區(qū)基本沒有出現。

8. 其他類型的疫苗開發(fā)進度如何？

根據《自然》（Nature）雜志 9 月的統(tǒng)計，全球有 166 個疫苗正在開發(fā)的路上，其中 29 個已進入或將進入臨床試驗期。

當前來看，輝瑞是第一個公布第三期臨床試驗數據的團隊，緊追在后的是 Moderna 與劍橋大學/AstraZeneca 團隊。再往后有 Johnson & Johnson、Novavax、Sanofi-GSK 與 Merck 等，正將跨入第三期測試。

中國有四支疫苗也進入臨床試驗，但尚未正式公布第三期試驗結果，其中一家剛被巴西命令暫停試驗。

好消息是領先的三家都是用 mRNA 疫苗針對棘蛋白，其他的 26 家也大部分都是針對棘蛋白。因此如果輝瑞的疫苗有效，其他疫苗也很可能有效，只是效果與安全性不同。輝瑞的 90% 將成為一道低標，未來低于 90% 的疫苗都不容易取得核準許可。

另外一個好消息是Moderna的疫苗只需要 -20℃ 保存。劍橋大學/AstraZeneca的疫苗只需冷藏，且據說儲備產能已達一年 2 億支，因此有可能第一支抵達中國的不是輝瑞的疫苗。

9. 俄羅斯不是已經有疫苗上市了？

俄羅斯于8 月核準疫苗上市，命名為 Sputnik V，取名自蘇聯率先發(fā)射至太空軌道的人造衛(wèi)星“史普尼克 1 號”。

然而就在輝瑞發(fā)布結果的隔天，俄羅斯才公布第三期臨床試驗的初期結果——共 16000 位受試者參與，并宣稱Sputnik V有92%的功效。明眼人一看，就明白該疫苗還未完成臨床試驗就上市了。

其實疫苗的開發(fā)時間大家都差不多，真正的考驗是臨床試驗的速度與執(zhí)行水準。千萬不要出現用大眾代替志愿者承擔風險。

10. 疫苗的優(yōu)先施打順序是怎么安排的？

輝瑞的資料監(jiān)督委員會將在出現第 164 個病例時做最后一次開票，大約在11月下旬。諷刺的是，試驗進度飛快是因為歐美疫情暴發(fā)，受試者被病毒感染概率增大。相對而言，中國與新西蘭的疫苗開發(fā)者比較吃虧，因為無法快速累積病例。

委員會將根據第二劑疫苗施打后 14 天的反應分析疫苗的效果與副作用。若一切良好，輝瑞將向藥品監(jiān)管單位申請加速審查。同時輝瑞將加緊量產與運送，收購冰箱、液態(tài)氮、保溫箱等設施，預估將于 2020 年底生產 5000 萬支疫苗，供 2500 萬人施打（一人兩劑），在 2021 年生產 13 億支疫苗。

新疫苗進入沖刺期

接著還要解決兩個頭痛的問題：哪一些國家先獲得疫苗？哪一些人先獲得施打疫苗？前者取決于國家與企業(yè)之間的協議。目前已知歐盟跟 Pfizer 預訂了2億劑，有權加購1億劑;日本預訂1.2億劑;美國預訂1億劑，可加購5000萬劑;英國預訂3000萬劑;這表示 2020 年的產能已經分光了。

個人的施打疫苗順序主要是參考職業(yè)分工和社會階層——急診人員、救護車司機等是第一優(yōu)先;老人、身體虛弱者其次;接下來是身處高風險環(huán)境的，如教師、監(jiān)獄中的老年人等。然后是青少年、兒童，任職于旅館、餐廳、工廠的人，最后是其他人，絕大部分人明年之內可能也打不到疫苗。

11. 疫苗對科技和商業(yè)有何影響？

如前述，這是一場綜合性的競賽。從開發(fā)疫苗起跑，現在進入了臨床試驗的最后階段。接下來比生產、遞送，以及分配。哪一個政府能盡快談判價格、取得疫苗，以及安全地施打疫苗，就能率先恢復經濟運轉。

另一個綜合性的問題是人員管理。BioNTech 創(chuàng)辦人預期疫苗效果能維持至少一年。這表示接下來兩年內，將同時存在四種人：已施打過疫苗;染病后痊愈并有免疫力;未施打過疫苗;施打過疫苗但失去免疫力。

前兩類人顯然應享有較大自由，可以旅游、聚會等。因此需要某種數字認證，能快速辨識已有免疫力的人。這套系統(tǒng)必須適用機場、車站，也必須能跨國使用，許多企業(yè)應該也樂于采納。診斷、藥物與疫苗是三位一體，政府、企業(yè)與人民必須三方合作。

12. 疫苗對未來社會有何影響？

疫苗將重振人們對未來的期待，實體經濟有望重啟，由蟄伏改為進取，開始加大投資，或順勢內部改革，以預作準備。

但影響也不全是正面的，爭取疫苗本身是一場競爭，將激化國家間的敵對關系，也考驗社會的團結。如果疫苗成功控制疫情，那將是全球生醫(yī)產業(yè)的里程碑，人類要把握這次危機，建立醫(yī)療體系的韌性，準備面對下一個挑戰(zhàn)。