前列腺癌的內(nèi)分泌治療

葉學(xué)榮

1941年，美國芝加哥大學(xué)的兩個(gè)教授，Huggins和Hodges先后發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢（即雙側(cè)睪丸切除）可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，首次證實(shí)了前列腺癌對雄激素去除的反應(yīng)性，拉開了前列腺癌內(nèi)分泌治療的帷幕。Huggins教授也因此獲得了1966年諾貝爾生理獎和醫(yī)學(xué)獎。

所謂前列腺癌內(nèi)分泌治療（HT）又稱雄激素剝奪療法（ADT），即去除雄激素和抑制雄激素活性的治療。內(nèi)分泌治療可謂是前列腺癌治療歷程中的一座里程碑。

睪丸切除和服用大劑量雌激素，是內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的金方案。盡管這種治療只能阻斷來源于睪丸的睪酮，但仍有報(bào)告60%～70%的患者病情可得到有效控制。然而對患者心理、生理的雙重打擊以及術(shù)后的不可逆性，影響了睪丸切除的廣泛應(yīng)用;嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)限制了大劑量雌激素的臨床應(yīng)用。

1971年，美國邁阿密大學(xué)Schally教授首次從下丘腦中提取到促性腺激素激動劑（GnRH），闡明了該激素的作用，因此獲得了1977年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。在80年代，Schally教授研制成功GnRH，開始了藥物去勢。前列腺癌患者不需要切除睪丸，只需要每個(gè)月打一針，就能達(dá)到跟手術(shù)一樣的治療效果。

總的來說，理論上只有比較早期的前列腺癌，有可能通過根治性手術(shù)或根治性放療獲得治愈，不涉及內(nèi)分泌治療;而其余分期的前列腺癌，往往繞不開內(nèi)分泌治療。與內(nèi)分泌治療相關(guān)的方案，其實(shí)就是在前列腺癌不同的階段，單用內(nèi)分泌治療、調(diào)整療程或者聯(lián)合其他手段形成的各種方案。

目前臨床上常用的內(nèi)分泌治療（HT）主要是通過兩種途徑：去勢治療（抑制睪丸分泌雄激素）和抗雄治療（阻斷雄激素與受體結(jié)合）。

去勢治療

去勢治療包括手術(shù)去勢和藥物去勢。手術(shù)去勢即雙側(cè)睪丸切除，通常術(shù)后12小時(shí)即可將睪酮水平降低到去勢標(biāo)準(zhǔn)。主要優(yōu)勢是簡單、廉價(jià)、迅速，合并癥少。但由于手術(shù)具有不可逆性，會對患者心理造成一定影響。藥物去勢，目前最主要的藥物有兩類，LHRH類似物和LHRH拮抗劑。LHRH類似物臨床上主要有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林，三者療效相近（均有1個(gè)月和3個(gè)月劑型），均可在3周內(nèi)將睪酮下降至去勢水平。由于初次注射此類藥物時(shí)有“閃耀”現(xiàn)象，會使患者癥狀加重，嚴(yán)重者可因脊髓壓迫而死亡，因此在治療早期應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者病情，最好在注射前2周或注射當(dāng)日起加用比卡魯胺、氟他胺等抗雄激素藥物，至注射后2周，以預(yù)防生化指標(biāo)和臨床癥狀的反彈。

近年來研發(fā)的LHRH拮抗劑，如地加瑞克，可用于不耐受閃耀現(xiàn)象的前列腺癌患者。其療效與前者相近，在避免了睪酮一過性增高引起的副作用的同時(shí)，也可在3周內(nèi)將血清睪酮降低至去勢水平。

抗雄治療

抗雄激素類藥物目前臨床上以比卡魯胺為主，每天給藥一次，依從性好，是第一代非甾體類抗雄激素藥物中最有效、耐受性最佳的，使用不受年齡、腎功能不全、中度肝損傷的影響。恩雜魯胺是第二代非甾體類抗雄激素藥物，用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療藥物。另外，還有雄激素合成抑制劑阿比特龍，目前成為治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療藥物。具體實(shí)施方案根據(jù)患者疾病分期和實(shí)際情況而定。

①單純?nèi)葜委煟ㄊ中g(shù)或藥物去勢）如上所述。

②單一抗雄激素治療如上所述。

③雄激素生物合成抑制劑如上所述。

④最大限度雄激素阻斷療法。同時(shí)去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素，即“去勢+抗雄激素藥物”，如戈舍瑞林每28天1次注射，配合比卡魯胺口服每天1次。

⑤根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療。根治性前列腺切除術(shù)前，對前列腺癌患者進(jìn)行一段時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率。

⑥間歇內(nèi)分泌治療。在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長腫瘤進(jìn)展到激素非依賴期的時(shí)間。IHT的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢。IHT的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質(zhì)量明顯提高（如性欲恢復(fù)等）。可使腫瘤細(xì)胞對雄激素依賴時(shí)間延長，而對病變進(jìn)展或生存時(shí)間無大的負(fù)面影響，更適于局限性病灶及經(jīng)過治療后局部復(fù)發(fā)者。

⑦根治性治療后輔助內(nèi)分泌治療。對前列腺根治性切除術(shù)或根治性放療后輔以內(nèi)分泌治療，目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移灶，提高長期存活率。

去勢抵抗性前列腺癌的治療

即使前列腺癌的治療手段多樣，但許多患者在經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，疾病不可避免會發(fā)展到去勢抵抗性前列腺癌的階段。所謂去勢抵抗性前列腺癌（CR一PC）即經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)具備以下條件：血清睪酮達(dá)去勢水平（《50納克/分升或《1.7納摩爾/升），且間隔1周，連續(xù)3次PSA上升，較最低值升高50%以上。

（1）非轉(zhuǎn)移性CRPC

①加用抗雄激素藥物：在單去勢治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗雄激素藥物。

②抗雄激素撤退治療：對采用聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者，推薦抗雄激素撤退治療。

③抗雄激素藥物互換：對于初次內(nèi)分泌治療后惡化的前列腺癌患者，交替使用抗雄激素藥物治療。

④腎上腺雄激素合成抑制劑：如酮康唑、氨基苯乙哌啶酮、皮質(zhì)激素（氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松）。

⑤低劑量雄激素藥物：如雌二醇、甲地孕酮等。

（2）未經(jīng)化療無癥狀或輕微癥狀但身體狀況良好的轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）

①醋酸阿比特龍：為CYP17抑制劑，對于大多數(shù)未經(jīng)化療的患者，可使PSA下降》50%。

②以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案。

（3）未經(jīng)化療有癥狀但身體狀況良好的mCRPC

可采用多西他賽、醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素、米托蒽醌或放射性核素治療。

（4）未經(jīng)化療有癥狀且身體狀況差的mCRPC

建議采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療。不能或不愿意接受者可給予酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素或放射性核素治療。有選擇地使用多西他賽或米托蒽醌化療。不建議進(jìn)行免疫治療。

（5）既往接受過多西他賽化療但身體狀況良好的mCRPC

采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、卡巴他賽或MDV3100治療。如果上述三種不能提供，可采用酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素。之前對多西他賽化療有反應(yīng)的患者可重試多西他賽。

（6）既往接受過多西他賽化療但身體狀況差的mCRPC

主要采用姑息性治療。對一些患者有選擇性給予醋酸阿比特龍聯(lián)合皮質(zhì)激素、MDV3100、酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素或放射性核素治療。