血清學指標聯合終末期肝病模型用于失代償期肝硬化患者預后預測模型的研究

王君 朱秋月 肖勝春 張艷 儲云鵬

既往有研究發現，血小板、外周血白細胞計數能反映肝硬化失代償期患者預后情況，對評估預后具有一定價值[1-2]。然而，臨床對此并未達到共識。本次研究旨在分析血清學指標聯合終末期肝病模型(MELD)對失代償期肝硬化患者預后的預測價值，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2015年1月—2018年1月收治的失代償期肝硬化患者60例，其中男33例，女27例，年齡34～79歲，平均年齡(51.29±15.64)歲；體質指數18～24 kg/m2，平均(22.12±0.76)kg/m2；并發癥：消化道出血5例、感染18例；病因：自身免疫性肝病1例、乙型病毒性肝炎49例、酒精性肝病10例；Child-Pugh肝功能分級：A級22例、B級31例、C級7例。研究方案經本院倫理委員會通過。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 ①參考《肝硬化中西醫結合診療共識》[3]診斷，經查體及肝功能、影像學、免疫學等檢查證實，臨床診斷明確；②入院時無肝衰竭(并發腹水、肝性腦病)；③入院后均給予常規對癥治療；④病例資料完整；⑤知情同意。

(二)排除標準 ①妊娠、哺乳期婦女；②惡性腫瘤；③人免疫缺陷病毒感染；④膽管結石；⑤入院時伴肺、心等重要臟器病變。

三、方法

(一)治療方法 所有患者均根據情況給予抗感染、維生素E等常規對癥治療，并加用拉米夫定與阿德福韋酯片，拉米夫定劑量(國藥準字H20030581，葛蘭素史克制藥有限公司)為100 mg/次，1次/d，阿德福韋酯片(國藥準字H20080365，江蘇天士力帝益藥業有限公司)劑量為10 mg/次，1次/d，療程為6個月。

(二)檢測方法 患者均于入院當日采集3 mL空腹靜脈血，離心25 min(3 000 r/min)，分離血清，利用貝克曼AU5800全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測血清總膽紅素(TBil)、肌酐(Scr)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、C反應蛋白(CRP)、白蛋白(Alb)、血鈉(Na+)。另外同時采集2 mL EDTA二鉀抗凝靜脈血，利用sysmex XE-2 100全自動血細胞分析儀進行白細胞計數(WBC)。

(三)MELD評分方法 MELD評分=9.6×1n肌酐(mg/dL)+3.8×1n膽紅素(mg/dL)+11.2×1n(INR)+6.43。針對結果<1.0的數據設為1.0，肌酐值上限為4.0 mg/dL，將結果根據四舍五入原則取值。

(四)分組方法 在患者出院后電話隨訪6個月，根據患者6個月內的預后情況分成預后良好組、預后不良組，其中未出現不良事件，病情穩定，治療有效的患者作為預后良好組，出現不良事件、療效差、死亡的患者作為預后不良組。

四、觀察指標

分析患者治療6個月后的臨床療效，療效評價標準：參考《肝硬化中西醫結合診療共識》[3]評估，將療效分為顯效、有效、無效3個標準。顯效：經B超提示肝臟形態較治療前顯著改善，實驗室檢查提示肝功能顯著改善，臨床癥狀基本緩解；有效：B超提示肝臟形態好轉，實驗室檢查提示肝功能指標有所好轉；無效：患者治療前后的肝臟形態、肝功能未見明顯改變，甚至有惡化趨勢?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。比較預后良好組、預后不良組的血清TBil、Scr、AST、ALT、CRP、Alb、Na+、WBC水平與MELD評分，經受試者工作特征曲線(ROC)分析各指標對患者預后的預測價值。

五、統計學方法

結 果

一、60例患者的預后情況分析

在60例患者中，有16例顯效，27例有效，17例無效，總有效率為71.67%。在治療無效的患者中，隨訪期間有7例出現并發癥，其中腹水4例、肝性腦病3例。將治療有效者納入預后良好組(n=43)，將治療無效者納入預后不良組(n=17)。

二、兩組血清及外周血指標、MELD評分比較

預后良好組的血清TBil、Scr、AST、ALT水平及MELD評分低于預后不良組，血清Alb水平高于預后不良組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組血清CRP、Na+、外周血WBC水平比較無統計學意義(P>0.05)，見表1。

三、各血清學指標與MELD評分對患者預后的預測價值

根據表1得知兩組血清CRP、Na+、外周血WBC比較無差異，因此，僅針對血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平與MELD評分繪制ROC曲線。結果提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平及MELD評分預測患者預后的曲線下面積分別為0.804、0.725、0.772、0.737、0.653、0.695。當TBil>238.00 μmol/L、Scr>81.367 μmol/L、AST>198.096 U/L、ALT>150.625 U/L、Alb<29.830 g/L、MELD評分>25.704時，患者預后不良風險越高。各指標聯合預測的曲線下面積為0.813，敏感度、特異度分別為76.50%、86.00%，見表2。ROC曲線見圖1～圖6。

表1 兩組血清及外周血指標、MELD評分比較(±s)

表2 各血清學指標與MELD評分對患者預后的預測價值

圖1 血清TBil預測患者預后的ROC曲線

圖2 血清Scr預測患者預后的ROC曲線

圖3 血清AST預測患者預后的ROC曲線

圖4 血清ALT預測患者預后的ROC曲線

圖5 血清Alb預測患者預后的ROC曲線

圖6 MELD評分C預測患者預后的ROC曲線

討 論

本研究發現在60例失代償期肝硬化患者中，有43例治療有效，總有效率為71.67%，而在治療無效的17例患者中，有4例發生腹水，3例出現肝性腦病。研究表明肝硬化早期無明顯癥狀，隨著病情進展，逐漸出現門脈高壓、肝功能損害等表現，可導致多個臟器受累，晚期甚至誘發嚴重并發癥，如感染、消化道出血、癌變、腹水等[4]，這為本研究結論提供了理論支持。通過繪制ROC曲線，提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、外周血WBC水平聯合MELD評分對患者預后具有較高的預測價值，臨床可將其作為重點監測指標，便于分析預后。本研究發現預后不良組的血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、WBC水平顯著高于預后良好組，表明上述指標增高可能是導致預后不良的影響因素。研究表明AST、ALT、TBil在膽囊中均有存儲，當出現肝功能損害后，三者會進入血清內，導致血清AST、ALT、TBil水平增高，從而反映肝功能損害情況[5]，與本研究結論基本符合。

肝硬化患者急性腎損傷發生率較高，目前，臨床可通過血清Scr水平對腎損傷進行評估。本研究發現預后不良組的血清Scr水平高于預后良好組，提示血清Scr上調可能影響患者預后。有學者發現隨著失代償期肝硬化進展，患者腎血流量逐漸減低，甚至引起血流動力學改變，加重腎損害，嚴重時導致死亡[6]。本研究表明預后不良組的血清Alb低于預后良好組，表明其也與患者預后存在關聯。Alb主要通過肝臟合成，若肝臟出現病變，則會引起Alb量與質的改變。既往有研究顯示與病毒性肝炎者相比，肝硬化患者的血清Alb明顯下降[7]。另有研究提示隨著肝損害越重，Alb下降越明顯，也表明血清Alb對患者病情影響較大[8]。

本研究發現預后不良組的MELD評分高于預后良好組，提示MELD評分越高，預后越差。MELD評分在肝硬化評估中應用非常廣泛，已有研究證實其分值與肝臟體積有較強相關性，而肝臟體積是評估肝臟大小的重要指標，還能在一定程度上反映肝臟功能[9]。研究表明隨著肝臟儲備能力越低，MELD評分越高，二者呈負相關[10]。因此，臨床醫師需及時對患者進行MELD評分，了解疾病嚴重度，便于開展針對性治療。

本研究的創新之處在于繪制ROC曲線明確了各血清學指標及MELD評分對失代償期肝硬化患者預后的預測價值，獲得最佳截斷值，并證實各血清學指標聯合MELD評分的預測效果較好。此外，本研究也存在局限性，如僅選取60例患者為研究對象，樣本量少，未來需擴大樣本量對此進行分析。