不同療程序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療阿德福韋初治失敗慢性乙型肝炎的臨床研究

賈莉莉 張天挺 孫海榮 李剛

慢性乙型肝炎是我國臨床常見的傳染病，且發病率較高，隨著病情持續進展，肝纖維化逐漸加重，肝功能持續惡化，最終導致不良預后[1]。慢性乙型肝炎日益引起臨床重視，國內已有多項指南已對該病提出治療推薦方案和藥物，其中核苷(酸)類藥物(NAs)被國內外各大指南認可[2-3]，但近年來有報道顯示其療效仍有較大的差異，甚至有患者治療失敗。聚乙二醇屬大分子聚合物，羅曉丹等[4]將其用于序貫治療，療效得到顯著改善。但目前有關聚乙二醇干擾素α-2a的治療價值和方案仍未有統一結論。本研究納入淮安市第四人民醫院70例經阿德福韋治療失敗的慢性乙型肝炎患者，采用聚乙二醇干擾素不同的序貫治療方案進行治療，為臨床提供參考。

資料與方法

一、基本資料

納入2015年8月至2017年8月淮安市第四人民醫院70例經阿德福韋初治失敗的慢性乙型肝炎患者入組，根據患者入院順序對患者進行編號，將70例患者隨機分為觀察組(35例)和對照組(35例)。兩組患者年齡、性別、體質指數、入院時ALT、肝功能分級及NAs治療情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究符合倫理學要求，已經由淮安市第四人民醫院倫理委員會批準同意。

二、納入排除標準

納入標準：(1)患者均滿足中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會推薦診斷標準[5]；(2)均經阿德福韋治療無效；(3)均由主管醫師和護士告知本研究內容，且由患者簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他類型肝炎者；(2)合并有酒精性肝病、自身免疫性肝炎及其他原發性癌癥患者；(3)Karnofsky評分<70分者。

三、治療方案

患者均皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a，180 μg/次，每周1次，聚乙二醇干擾素α-2a由北京中科光析化工技術研究所提供，國藥準字J20070055。同時給予恩替卡韋，口服，0.5 mg/d，1次/d，恩替卡韋由四川海思科制藥有限公司提供，國藥準字H20130031，規格：0.5 mg，兩組患者均連續治療12周。觀察組停用恩替卡韋，繼續給予聚乙二醇干擾素α-2a治療，對照組停用聚乙二醇干擾素α-2a，繼續給予恩替卡韋治療，方法同前。兩組均治療至第48周。

表1 兩組基本資料比較

四、觀察指標

治療結束后采用酶聯免疫吸附法檢測血清HBeAg性質，試劑盒均由上海科順生物科技有限公司提供，利用6標本混樣模式檢測肝組織HBV DNA。分別在抗病毒治療前后記錄患者肝功能水平(血清ALT、AST及TBil)，比較兩組不良反應率。在超聲引導下進行常規穿刺，取1.5 cm×1.0 cm肝組織標本，石蠟切片、蘇木染色后，由兩名具有副主任醫師職稱，在檢驗科工作超過10年的醫師共同閱片，達成一致意見后作為最終結果。參照指南記錄肝纖維化程度(S)和肝組織炎癥活動度(G)，按0～4分計分[5]。

五、統計學方法

結 果

一、 兩組療效比較

兩組HBV DNA陰性率分別為74.29%和45.71%，兩組間比較，差異顯著(χ2=5.952，P=0.015)，兩組血清HBeAg轉陰率分別為17.14%和8.57%，兩組間比較，無顯著差異(校正χ2=0.510，P=0.475)。

二、 兩組肝功能比較

兩組治療前ALT、AST及TBil水平比較，無顯著性差異(P>0.05)。治療后觀察組血清ALT和AST水平較治療前顯著降低，且治療后兩組間水平差異顯著(P<0.05)。治療后兩組TBil水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

三、 兩組肝組織炎癥和纖維化比較

治療前兩組間S和P評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組S評分顯著低于對照組(P<0.05)。兩組間治療前后P評分比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療前后肝組織細胞對比見圖1-2。見表3。

四、兩組不良反應比較

觀察組有5例不良反應，發生率14.29%，其中肌肉酸痛2例，血小板減少1例，白細胞計數降低2例。對照組8例不良反應，發生率22.86%，其中肌肉酸痛4例，血小板減少1例，白細胞計數降低3例。兩組不良反應發生率無顯著性差異(χ2= 0.850，P=0.356)。

討 論

控制HBV DNA陽性率是慢性乙型肝炎短期主要的治療目標，HBV DNA陽性率和病毒復制能力直接決定患者預后[6]。恩替卡韋屬環氧羥碳脫氧鳥苷，體外實驗證實恩替卡韋可抑制病毒聚合酶的轉錄和DNA的合成，發揮抗病毒活性。李楠等[7]還發現恩替卡韋血藥濃度維持時間與肝功能無明顯關系，且維持時間可達5d。因而，恩替卡韋在臨床得到廣泛應用。聚乙二醇干擾素具有抗病毒和免疫調控雙重作用[8]，其在慢性乙型肝炎患者肝細胞中的作用具有選擇性。萬謨彬等[9]將聚乙二醇干擾素用于慢性乙型肝炎患者，并主張個體化抗病毒治療，顯著提高了HBV DNA陽性控制率。聚乙二醇干擾素α-2a將聚乙二醇和干擾素結合，在增強抗病毒效果的同時，消除了常規給藥后的峰值效應，延長了藥物作用時間。

表2 兩組肝功能指標比較

注：與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組肝組織炎癥和纖維化比較

圖1 觀察組患者治療前肝組織(200×)

圖2 觀察組患者治療后肝組織(200×)

序貫治療是近年來用于臨床的新型治療方案，較單純靜脈滴注效果更好，本研究采用短期恩替卡韋和聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療的方案，結果顯著提高了HBV DNA轉陰率，這對提高治療效果具有重要意義。藥理研究也顯示聚乙二醇可抑制病毒蛋白合成，干擾素則可誘導蛋白激酶、磷酸二酯酶，進而阻斷病毒核酸和蛋白的合成過程，抑制病毒復制過程[10]。肝組織活檢是評價乙肝治療效果的客觀指標，本研究顯示治療后觀察組肝組織纖維化分級較對照組顯著改善，提示聚乙二醇有助于改善肝纖維化，延緩疾病進展，防止因病毒復制增殖誘導的肝損傷。另外，本研究發現觀察組治療后AST、ALT顯著低于對照組，提示聚乙二醇干擾素有助于保護肝功能，這可能與其抑制乙肝病毒增殖，改善病情有關。此外，本研究還發現兩組均未出現因不良反應不能耐受而退出實驗的病例，提示聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療較單純恩替卡韋并不增加不良反應風險。聚乙二醇干擾素α-2a減少了中和抗體，這可能是其過敏反應少，安全性較高的原因之一。

綜上，臨床短期應用恩替卡韋聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療方案治療阿德福韋初治失敗的慢性乙型肝炎患者，有助于降低HBV DNA 陽性率，保護肝功能，且具有較高的安全性。