中醫藥在女性生育力保存領域的研究現狀?

吳媛媛，鐘義惠，李芳艷，羅志娟

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，南寧 530000)

生育力保存指用手術、藥物或輔助生殖技術等對存在不孕或不育風險的成人或兒童提供幫助，保護其生殖內分泌功能并獲得遺傳學后代。2018年，美國臨床腫瘤協會(ASCO)更新了關于生育力保存的臨床實踐指南，更新的指南在女性生育力保存方面認為，對于有保留生育功能意愿的女性腫瘤患者，應當在治療開始前盡早探討相關保留生育措施，適時推薦相關腫瘤專家及生殖專家提供思路及意見[1]。本文將對中醫藥在女性生育力保存領域的研究現狀進行綜述。

1 生育力保存的影響因素

生育力保存的影響因素主要包括環境、生理、病理、社會和其他因素等。環境因素如因職業要求必須接觸化學污染[2]，日積月累的毒素對女性生殖系統產生損傷。有學者對長期接觸某些化學物質女性工作者的懷孕時間進行分析[3]，發現已有明確證據顯示，農藥與鉛、鎘等可對婦女懷孕時間產生不利影響，可直接導致懷孕時間延長及新生兒體質量低于標準；生理上，生育率嚴格取決于個人的年齡，生育高峰發生在20歲初35歲后急劇下降[4]，卵母細胞質量隨著年齡增長而下降，而閉鎖卵泡增加、卵巢儲備功能下降，都是生育力低下的直接表現[5]；卵巢自身發育不良，可能與遺傳變異、基因間的異常相互作用、自身免疫性卵巢萎縮，或感染性疾病、醫源性因素、放療和化療引起的卵巢功能障礙等有關[6]，情緒管理不當和不良的生活習慣等其他原因均對生育力產生不良影響[7]。

2 生育力保存方法

ASCO推薦生育力保存的方法包括胚胎凍存、未受精卵母細胞的低溫保存、卵巢移位、保留生育功能手術、卵巢功能抑制和卵巢組織凍存與移植[1]。改良的卵巢刺激方案和冷凍保存技術的進步為希望在癌癥治療前保持生育能力的婦女提供更多選擇[8-9]。生育力保存現代治療手段即輔助生殖技術、手術治療、藥物治療和現代生物技術[10]。胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、未成熟卵母細胞體外培養成熟、卵巢體外激活等輔助生殖技術的面世與發展，攻克了不孕癥的難題，但其引發的多胎妊娠問題增加了產婦和嬰兒的健康風險[11-12]。卵巢移植手術及生育力保存手術主要針對腫瘤患者，生育力保存手術在交界性卵巢腫瘤、非上皮性卵巢癌、早期宮頸癌及高分化子宮內膜樣腺癌的腫瘤患者生育保存應用較多[10]。有學者[13]深入評估生育力保存手術治療卵巢交界性腫瘤的安全性和生殖結局，通過文獻系統回顧，從疾病復發性、妊娠率、死亡率著手，認為單側卵巢切除術更適于作為保留生育能力的首選方法。目前，生育力保存的藥物治療主要為促性腺激素釋放激素激動劑、孕激素、抗雌激素抑制劑和芳香化酶抑制劑等。現代生物技術包括干細胞治療卵泡的體外培養及人造卵巢技術。

3 中醫對生育力保存的認識

女性生育力指有正常的周期排卵且受孕、妊娠的能力。中醫沒有對生育力的明確記載，根據其生理病理，可將生育力低下屬于“不孕”“閉經”“月經過少”等范疇。

3.1 腎為主要病機

中醫認為腎藏精主生殖，為先天之本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩唬骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”詳細描述了女子生育所需的生理條件及生育功能衰竭的原因?！疤旃镏痢笔堑蒙臈l件，《醫宗金鑒·調經門》指出：“先天天癸始父母，后天精血水谷生”。任沖脈通而盛，月經按期而至。年老而腎氣不足，沖任失氣血充養而虛衰，天癸隨腎氣耗而竭，即卵巢功能低下，生育能力不足?？傊拥囊磺猩郴顒涌傄阅I為根本。

3.2 腎與心、肝、脾的關系

《難經·論臟腑》云：“五臟亦有六臟者，謂腎有兩臟也。其左為腎，右為命門。命門者，謂精神之所舍也；男子以藏精，女子以系胞，其氣與腎通，故言臟有六也?！泵T藏精舍神，命門為腎的一部分，命門與生殖功能也有關系。《石室秘錄》記曰：“心得命門，而神明有主”“肝得命門而謀慮”“脾得命門而能轉輸”，說明命門參與心肝脾生理功能的運行。

腎主閉藏，主藏精，肝主疏泄為血海，精血本同源，一閉一泄，兩者對精血儲存封藏，統攝調節，故月經來去有度?！恶T氏錦囊秘錄·乙癸同源論》云：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝；北方之水，無實不可瀉，瀉肝即所以瀉腎”，指出肝腎同源，肝腎應同治。肝為剛臟，陰常不足，陽常有余，平日賴腎水以滋養，柔其剛悍之性；腎為肝之母，肝郁腎也郁。

腎為先天之本，脾為后天之本，先天之精即生殖之精藏于腎，后天之精即臟腑之精有賴脾胃滋養，先天之精為后天之精提供物質基礎，后天之精不斷供養先天之精，兩者相輔相成、相互為用，即古人所謂“先天生后天，后天養先天”?！毒霸廊珪D人規》曰：“婦人久宿痞，脾腎必虧，邪正相搏，牢固不動，氣聯子臟則不孕，氣聯沖任則月水不通。”脾腎兩虛，氣血不生，沖任不固，難以成孕。

腎藏精，心主血脈，精血同源互生?！端貑枴ぴu熱病論篇》云:“胞脈者，屬心而絡于胞中。月事不來者，胞脈閉也”，可知胞脈絡于心?！妒颐劁洝分赋觯}“上系于心，下連于腎，此脈乃通上通下，為心腎接續之關”。心腎相交，血脈流暢，調節月事如常?！陡裰掠嗾摗し恐醒a益論》云：“人之有生，心為火居上，腎為水居下，水能升而火能降，一升一降，無有窮已，故生意存焉。”虛勞久病，房事不節，損耗腎陰；素體陽虛，年高命門衰，勞欲久病，耗竭腎陽；思慮過度，暗耗心陰；虛汗過度，心氣不足，使心陽虛，水火不濟，心腎失交，陰陽不調。

4 中醫藥關于生育力保存治療

中醫藥在女性生育方面應用有獨特優勢，利用中醫藥特有的多層次、多途徑、多靶點進行整體調節，尤其在提高卵巢儲備功能，改善子宮內膜容受性，適時介入輔助生殖技術前后調理優勢獨到[14]。

4.1 中醫藥提高卵巢儲備功能

徐碧紅[15]對70例腎虛性卵巢早衰患者進行補腎調經膏方治療，發現膏方組在改善患者月經情況、提高雌二醇(E2)、CD4+水平，降低促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、CD8+水平總有效率優于西藥組，有效調節內分泌功能和免疫功能，膏方治療體現了中醫防治結合的整體思想。李瀟[16]采用二仙湯治療脾腎陽虛型早發性卵巢功能不全患者80例，治療3個月后中藥組臨床療效有效率高于對照組，明顯改善患者性激素水平，改善其健康狀況，提高其生活質量且無任何不良反應。二仙湯作為調理腎臟經典方，善溫腎壯陽與滋陰瀉火同用，故陰平陽秘，精神乃治。熱敏灸治療作為新的艾灸治療方式，特點是內源性熱敏調控途徑調節腧穴使其熱敏化，從而加強經氣傳導，提高臨床療效。有研究發現，熱敏灸可配合電針及中藥改善月經情況，調整月經周期，改善卵巢衰退功能引起的癥狀，增強免疫力，延緩卵巢衰老[17-18]。熱敏灸可能是以其“火性熱而至速”特性，“消陰翳，走而不守，善入臟腑”，“宣通氣血，使逆者得順，滯者得行”(《神灸經綸》)，通過經絡間的調節，深入卵巢影響其作用機制。

在實驗研究中，應用中醫藥改善動物卵巢功能的研究不可枚舉，從影響卵泡數量及發育質量、卵巢血供等相關的細胞因子著手，表明中醫藥的恢復治療作用行之有效。張曉麗[19]研究顯示，滋腎育胎丸可上調免疫性不孕小鼠卵母細胞中轉化生長因子-β(TGF-β)水平，減少卵母細胞凋亡并促其增殖，加強其遷徙和侵襲能力，改善其活性。孫曉換等[20]發現，逍遙丸含藥血清可以上調卵母細胞中Smad1/5/8蛋白表達，且用藥劑量越高效果越明顯。通過上調Smad1/5/8磷酸化，增強 BMP-Smads 信號傳導，改善卵泡生長環境，促進卵泡發育。關元穴為臟腑之精氣匯聚之募穴及足三陰經與任脈之會，常艾灸關元可加強人體元氣，增強免疫功能[21]；腎脾肝三陰經緊環繞陰器，三陰交屬腎脾肝三陰經相交點，是治療婦女經帶胎產病癥的重要穴位[22]。研究發現，關元、三陰交配伍可提高去卵巢大鼠雌激素水平,調節內分泌紊亂[23-25]，其對性腺保護的作用機制可能為培本以固其原，調經絡以平陰陽。張彩榮等[26]發現，艾灸卵巢早衰大鼠關元、雙側三陰交穴可改善其卵巢早衰病理損傷，降低血清中炎性因子IL-6、IL-1β含量，改善卵巢炎性反應，下調卵巢磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達水平，通過抑制PI3K信號傳導通路磷酸化，減少AKT活化，從而減少原始卵泡的過早耗竭，延緩卵巢早衰。

綜上，不論是內服中藥方或外治針艾灸，中醫藥在改善卵巢儲備功能方面均見療效，可能是通過參與某些信號通路的激活發展，調節性激素水平，改善卵巢生理功能，促進卵泡卵母細胞生長，促進細胞增殖，減少卵巢顆粒細胞凋亡。

4.2 中醫藥改善子宮內膜容受性

《傅青主女科》曰：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，強調精血充沛是攝孕的關鍵條件。子宮是孕育的重要部位，而內膜是子宮容納胎元的基礎，在胚胎著床及發育過程中有重大意義。楊永琴[27]總結尤昭玲治療子宮內膜容受性不良的經驗，認為其病機為腎虛血瘀、脾虛失運、肝氣郁結等；江媚[28]整理肖承悰治療子宮內膜容受性低下經驗，認為其低下系由腎精虧虛，心血不足，七情內傷、血瘀造成胞脈胞絡虧損、受阻。根據其病因病機，中醫在具體治療中以補氣養血、活血化瘀為主。王小云[29]認為治療子宮內膜容受性低的關鍵核心在于補腎養血，調沖任，治療應求本，治標兼治本，調治沖任督帶脈，使臟腑氣血調和，進而增強子宮內膜黏附性，改善其容受能力，使胚胎和內膜達到平衡。肖承悰[28]以自擬二補助孕湯治療腎虛型子宮內膜容受性低造成體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)失敗患者3個月，子宮內膜厚度及雌激素水平較前大有改善，半年后妊娠率可達57.1%。金哲[30]治療子宮內膜容受低下始終貫徹“水到渠成”思想，著重利腎水、祛水濕、納水谷、行經水，從內膜結構形態和直接影響內膜組織的甾體激素等現代醫學角度闡釋中醫基礎思想指導下補腎健脾、活血化瘀的治療原則。

多數動物實驗研究發現[31-33]，以補腎活血為主的中藥復方可提高或者抑制與子宮內膜容受性相關因子，增加甾體激素受體表達，對大鼠排卵及受孕過程中的內膜起增殖分泌作用，促進腺體、間質、胞突飲及血管等物質發育生成，完善內膜結構，達到改善內膜容受性目的，利于胚胎著床發育。有研究指出，補腎類藥物中含有雌激素樣活性[34]，補腎類中藥結構與內源性雌激素結構相似，通過直接結合或間接激活等方式調節雌激素受體，參與激素代謝與分泌，從而對子宮內膜產生影響。

4.3 中醫藥在輔助生殖技術的應用

輔助生殖技術出現帶來新的希望，但其產生的卵巢低反應、促排卵引起的卵泡發育障礙、卵巢過度刺激和激素類藥物，導致子宮內膜容受性下降等問題仍待解決。

卵巢低反應表現為在輔助促排卵生育過程中對促性腺激素反應低下，患者通?？梢姶萍に叵陆?、卵泡數量少、獲卵率低及妊娠率低等。腎藏精主生殖的生理功能是成孕的關鍵所在，卵泡是腎中精微產物，屬先天之精；先天不足，腎精匱乏，沖任不調，卵泡發育受阻，即使在促性腺激素刺激下數量仍然減少甚至無卵泡。連方[35]認為腎精虧虛、肝失疏泄、陰陽失衡是卵巢低反應的主要病機，其超排卵治療前應用補腎調周法，經后期注重滋陰養血補腎助陽，經間期重用活血化瘀法促進卵泡發育，經后期不忘補腎助陽兼滋陰疏肝；在超排卵周期重視卵泡的發育，采用補腎滋陰法，調節卵泡生長。段亞亭[36]治療卵巢低反應注重陰陽消長的動態平衡，根據卵巢“藏泄有時”的規律，主張補腎疏肝和血法配合穴位埋線，臨床效果明顯。談勇[37]認為先明辨內外因，辨清疾病證型，結合卵泡生長發育各階段臟腑的調控作用，標本兼顧，秉“急則治其標，緩則治其本”的治療原則，采用滋陰補陽序貫法平衡陰陽，增強卵泡對促性腺激素(Gn)的反應性。

卵巢過度刺激綜合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是IVF-ET周期促排卵治療不可避免產生的醫源性并發癥，促排卵治療產生的多卵泡引起卵巢體積增大、體質量增加等形態學改變，其作用機制大多數與血管通透性增加有關。卵泡發育有賴腎精，多卵泡產生使腎精過度耗竭，腎精虧虛，陰陽失衡。《景岳全書》有“血即精之屬也”“血之源頭在于腎”“精血同源”，精血虧虛，血溢脈外，停積于體內形成瘀血；同時，由于血管通透性增加，液體滲漏至組織間隙，血管內易呈高凝狀態，容易造成瘀血。現代研究與古籍記載在卵巢過度刺激發生機制相呼應。冉青珍[38]認為卵巢過度刺激產生的腹水癥狀系因肝膽郁滯、疏泄失常、氣機不暢、水液運化失調發為水腫，故治療以疏肝泄膽為主，善用小柴胡湯合溫膽湯，以通利三焦、調暢氣機、利水消腫。元媛[39]在常規控制性超排卵方案(COH)加用補腎活血方治療IVF取卵后輸卵管堵塞不孕患者，觀察其防治腎虛型OHSS療效。結果顯示，治療組OHSS輕、中度發生率及總發生率明顯低于對照組，新鮮囊胚移植成功率及成功妊娠概率明顯優于常規治療方案患者。有研究發現[40-42]，針刺聯合中藥方劑、隔姜灸等其他方法治療脾腎虧虛型OHSS引起的水腫、腹水、腹脹等癥狀，療效顯著，治療常取足三里、氣海、關元、陰陵泉等脾腎經、任脈穴位，已達補氣健脾、溫陽利水之效。脾不運化，腎失氣化，脾腎陽虛，水液運化失常，導致機體代謝功能障礙發為水腫、腹脹；脾不攝血、腎失藏精血之職，增加血管通透性，滲出之液不循經脈發為瘀血。針刺發病臟腑所在經絡的穴位，利于調節OHSS患者體內水液代謝紊亂，改善血液凝集狀態，顧護正氣以御邪。

可見，中醫藥介入輔助生殖技術的治療越來越廣泛，在輔助生殖技術開展前后，加入中藥方劑對卵巢、卵母細胞、胚胎、子宮內膜進行調節，改善卵巢功能及保持組織活性，改善IVF-ET過程出現的不良反應及不孕患者妊娠結局，在提高女性生育力方面具有重要意義。

5 結語

中醫藥在女性生殖系統應用歷史久遠，結合現代醫學認識在提高卵巢儲備功能、改善卵泡生長環境、促進卵泡發育生長、延緩卵巢過早衰退等方面作用顯著。在中醫基礎理論指導下，更好地使中醫藥介入輔助生殖技術中，提高女性生育力，發揮中醫藥治未病的優勢。中醫藥應用女性生育力保存領域仍需開展更多的臨床實踐和實驗研究，進一步證實中醫藥對女性生育力保存的有效性。