馬錢苷藥理學作用及機制研究進展?

胡家銘，陳 權，肖魯偉，童培建，杜偉斌，吳承亮，阮紅峰,2,5△

(1. 浙江中醫藥大學附屬第一醫院，杭州 310006； 2. 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，杭州 310006；3. 浙江中醫藥大學，杭州 310053； 4. 浙江中醫藥大學附屬江南醫院，杭州 300201；5. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032)

山茱萸性酸澀、微溫，歸肝腎經，具有補益肝腎、收澀固脫之功效，臨床用于治療肝腎虧虛、眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽痿、遺精滑精、遺尿尿頻、月經過多、崩漏帶下、大汗虛脫、內熱消渴等證[1]。馬錢苷是山茱萸中含量最高的環烯醚萜苷類，是山茱萸的主要活性成分之一。《中國藥典》將馬錢苷作為山茱萸的質量控制指標之一，馬錢苷和莫諾苷的含量都不能少于1.2%。隨著現代醫學對馬錢苷研究的深入，相關文獻報道日益增多，而現有綜述主要聚焦于山茱萸混合組分[2-4]，不能全面反映馬錢苷藥理作用的最新研究進展。為此，本文綜述近年馬錢苷在神經系統、糖尿病綜合癥、心血管系統、腫瘤等疾病中的藥理學作用及具體機制，以期進一步深入認識馬錢苷，并為開發其在更多疾病中的應用價值提供依據。

1 馬錢苷對神經系統疾病的作用

1.1 馬錢苷對阿爾茨海默病的作用

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種常見的中樞神經系統退行性病變，臨床主要表現為不可逆性、進行性的記憶力衰退，其病理特征之一是腦內β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein，Aβ)沉積。Aβ引發相應的神經毒性造成神經元死亡，從而導致AD的發生發展[5]。神經細胞損傷研究中發現，馬錢苷可抑制PC12細胞活性氧簇的產生，抑制Aβ誘導Caspase-3的活性，減少細胞凋亡。同時降低細胞內核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路的活性和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化水平[6]。在小鼠記憶研究中，馬錢苷表現出抗遺忘作用，其機制可能與抑制海馬體和額葉皮質乙酰膽堿酯酶活性有關[7]。突觸長時程增強(long-term potentiation，LTP)是中樞神經系統可塑性的典型表現，是海馬依賴性學習的重要神經生理學過程[8]。馬錢苷可有效緩解膽堿能毒蕈堿受體阻斷所導致LTP惡化以及記憶相關的行為學表現[9]。另外，炎癥反應在AD的病理改變中起關鍵性作用，而馬錢苷干預能抑制Aβ所致BV-2神經小膠質細胞的活化，降低TNF-α、IL-6、巨噬細胞趨化蛋白-1(macrophage chemotactic protein-1，MCP-1)和前列腺素E2等炎癥因子的表達，同時上調誘導型一氧化氮合酶和環氧化酶-2的表達[10]。上述研究表明，馬錢苷有抗AD的作用，主要表現在抑制Aβ對神經細胞的損傷、記憶損害及炎癥反應3個方面。

1.2 馬錢苷對帕金森病的作用

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是僅次于AD的第二大神經退行性疾病。PD的主要病理特征是多巴胺能神經元大量變性丟失。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導PD小鼠模型中，馬錢苷可減弱PD小鼠紋狀體內多巴胺和酪氨酸羥化酶表達下降和多巴胺能神經元丟失，抑制膠質細胞聚集和炎癥因子表達，進而改善神經行為學表現，發揮保護神經作用[11]。與此相似，馬錢苷也能延緩MPTP對斑馬魚的神經毒性作用[12]。機制研究表明，馬錢苷主要通過增加PC12細胞內溶酶體對自噬體的消化作用，降低MPTP誘導自噬體水平，從而起到抗PD作用[13]。

1.3 馬錢苷對脊髓性肌萎縮癥的作用

脊髓性肌萎縮癥疾病(spinal muscular atrophy，SMA)是常染色體隱性遺傳病，主要由于編碼運動神經元存活基因(survival motor neuron，SMN)的缺失或突變，引起全長SMN蛋白表達不足，最終導致肌無力、肌萎縮甚至累及延髓和呼吸肌的致死性疾病[14]。馬錢苷能提高SMA小鼠模型SMN蛋白的含量、肌肉力量和體質量，其機制與馬錢苷上調胰島素樣生長因子-1受體的表達有關[15]。

1.4 馬錢苷對神經細胞衰老、損傷、增殖作用

在H2O2誘導神經細胞衰老的研究中，馬錢苷能調控神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y細胞MAPK信號通路，改變Bcl-2/Bax比值，抑制H2O2誘導SH-SY5Y凋亡的發生[16]。在D-半乳糖導致大鼠星形膠質細胞衰老的模型中，馬錢苷能促進星形膠質細胞的增殖能力，延緩星形膠質細胞衰老[17]。雪旺細胞在創傷神經修復中起著重要作用，而神經損傷過程中產生的TNF-α可抑制雪旺細胞活性，從而延緩周圍神經的修復。馬錢苷能阻斷TNF-α誘導雪旺細胞Smad2的活化，促進創傷神經的修復[18]。在神經干細胞增殖研究中，馬錢苷可激活Notch信號通路，以劑量依賴性方式促進神經干細胞增殖[19]。

1.5 馬錢苷對神經系統的調節作用

馬錢苷有較好的抗抑郁、鎮靜催眠的藥理作用。大鼠腦電實驗發現，馬錢苷可明顯縮短大鼠睡眠潛伏期，增加大鼠睡眠總時間，并通過延長大鼠非快動眼睡眠的時間和比例，調節大鼠睡眠質量，但對快動眼睡眠時間并沒有顯著影響[20]。同時，馬錢苷可抑制其自主活動次數，起效快且作用持久。

2 馬錢苷對糖尿病的作用

2.1 馬錢苷對糖尿病腎病的作用

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的微血管并發癥，是最嚴重的并發癥之一。馬錢苷可通過多種機制緩解DN的發生進程。首先，DN患者體內糖代謝紊亂的始發因素是血糖升高，而高血糖使活性氧多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的數量增加，抑制甘油醛脫氫酶在糖酵解途徑中的作用，致使細胞發生損傷，而馬錢苷干預可降低糖尿病小鼠的血糖水平[21-22]；其次，高血糖將激活多元醇通路，使葡萄糖大量轉化為山梨醇，造成山梨醇堆積，從而使腎小管及腎小球細胞的結構及功能發生異常[21]。醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是多元醇途徑中最重要的限速酶，馬錢苷可抑制AR活性，進而緩解DN的發生[23]；第三，在高血糖環境下，體內蛋白質、脂質或核酸等大分子物質的游離氨基經非酶促反應與還原糖的醛基發生一系列反應，生成糖基化的終末產物(advanced glycation end products，AGEs)，進而導致DN發生[24]。馬錢苷不僅降低糖尿病小鼠血清和腎臟內AGEs含量，同時降低腎臟AGEs受體mRNA和蛋白的表達水平[22]。

在AGEs損傷腎小球系膜細胞(renal mesangial cell，MCs)和足細胞的DN細胞模型研究中，馬錢苷還能抑制AGEs所致氧化反應，阻斷其對MCs的促增殖作用，改善內質網應激，以減輕炎癥反應和細胞器損傷[25-26]。同時，馬錢苷可明顯降低AGEs誘導足細胞凋亡率[27]。

2.2 馬錢苷對糖尿病模型神經系統的作用

糖尿病周圍神經病變是糖尿病目前最常見的并發癥[28]。研究表明，炎癥因子參與糖尿病患者焦慮和抑郁等異常情緒的產生[29]。馬錢苷干預使糖尿病模型大鼠血液中的IL-6和TNF-α含量顯著降低，大鼠的焦慮和抑郁行為也得到減輕[30]，而快速的馬錢苷干預還可改善糖尿病大鼠的空間記憶能力[31]。此外，馬錢苷能上調雪旺細胞神經生長因子、胰島素樣生長因子的表達，減弱高糖環境對雪旺細胞的增殖抑制作用，保護和改善周圍神經的形態和功能[32]。

2.3 馬錢苷對糖尿病小鼠心血管的作用

在高糖誘導的心肌細胞損傷模型中，馬錢苷可通過促進心肌細胞增殖，抑制心肌細胞凋亡，增強心肌細胞的抗氧化能力，進而保護心肌細胞的損傷[33-34]。該保護作用在相應動物模型上進一步得到驗證[35]。馬錢苷還能通過調節內皮細胞分泌功能，抑制氧化應激、炎癥因子釋放和抗細胞黏連等方式，對血管內皮細胞發揮保護作用[36]。

2.4 馬錢苷對糖尿病胰島素信號的作用

蛋白酪氨酸激酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP-1B)是一種胰島素信號的負性調節因子。研究表明，馬錢苷可抑制PTP-1B水平[37]，改善肝癌細胞對于胰島素的抵抗[38]。上述研究表明，馬錢苷還可改善糖尿病患者的胰島素抵抗。

3 馬錢苷對動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關的動脈疾病。在高脂血癥小鼠模型中，馬錢苷干預降低模型小鼠血清中總膽固醇和總甘油三酯的含量，并減少脂滴的生成[39]。AS細胞模型研究發現，馬錢苷可抑制NF-κB信號通路的活化，降低炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6的異常表達，從而抑制AS的炎癥反應[39]。馬錢苷可降低大鼠前脂肪細胞內cAMP的含量，拮抗因腎上腺素誘發大鼠前脂肪細胞cAMP水平的升高，促進大鼠前脂肪細胞的增殖，并抑制其分化[40-41]。

4 馬錢苷的其他藥理學作用

腫瘤研究發現，馬錢苷有一定的抗腫瘤作用，可抑制結腸癌細胞SW480的增殖，并誘導其發生凋亡[42]。馬錢苷干預人惡性黑色素瘤細胞A375后，其能以時間和計量依賴性方式抑制A375細胞的增殖能力，同時誘導其發生凋亡[43]。對急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)小鼠模型的研究表明，提前給予馬錢苷可減輕AP小鼠模型的胰腺損傷和肺損傷，并緩解AP的嚴重程度[44]。低劑量馬錢苷還可促進小鼠T、B淋巴細胞的增殖，從而對免疫系統也發揮調節作用[45]。此外，在黑素瘤細胞與角質形成細胞共培養模型中，馬錢苷可減少黑素的合成，對黃褐斑有一定的治療作用[46]。

5 總結和展望

山茱萸是中醫常用的傳統中藥，藥用資源豐富。近年來，學者們將中藥研究與現代藥理學緊密結合，利用先進的技術手段，在闡釋山茱萸活性成分馬錢苷的藥理作用及機制方面，獲得了可喜的成果，其在阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓性肌萎縮癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、腫瘤等疾病治療中展現出良好的效果，具有廣闊的臨床應用前景，但要應用于臨床仍需要進行動物實驗和大量臨床研究。另外，目前馬錢苷藥理作用的研究成果主要集中在神經系統疾病和糖尿病領域，而在其他領域的研究還相對較少，且馬錢苷的藥理作用機制仍未完全清楚。作為著名中藥方劑“六味地黃丸”的組成成分，山茱萸有很長的中醫臨床應用史。本課題最新研究也表明，馬錢苷可抑制NF-κB信號通路和關節軟骨退變及骨性關節炎的病理發生進程[47]。因此，為明確其有效成分的藥理學作用及具體作用機制，仍需要進一步的研究。