鈣蛋白酶參與tau蛋白過度磷酸化和截?cái)嗟臋C(jī)制研究進(jìn)展

郭凱文，楊翠翠，張?zhí)m

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心，北京腦重大疾病研究院，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100053

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的特征性病理改變神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)是導(dǎo)致神經(jīng)元退變的主要原因，可作為腦老化的標(biāo)志，與AD 的認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)[1]。微管相關(guān)蛋白tau能夠產(chǎn)生許多異常翻譯后修飾并聚集形成配對(duì)螺旋絲，NFTs 是配對(duì)螺旋絲進(jìn)一步沉積形成的。其中，磷酸化和截?cái)嗍莟au蛋白翻譯后修飾的主要形式，并且與AD 的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系[2-5]。鈣蛋白酶(calpain)是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族，通過專一性蛋白水解酶作用發(fā)揮其功能，在細(xì)胞活動(dòng)、信號(hào)傳導(dǎo)、穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)等多個(gè)方面發(fā)揮作用，在AD 的發(fā)病過程中扮演重要角色[6-10]。最新研究表明[3,5]，鈣蛋白酶能夠調(diào)控tau 蛋白的截?cái)嘁约爱惓＿^度磷酸化。明確鈣蛋白酶與tau 蛋白異常翻譯后修飾之間的關(guān)系，有助于為抗AD 的新藥提供新的研究思路。本文對(duì)鈣蛋白酶的生理活性以及其對(duì)tau 蛋白磷酸化、去磷酸化和截?cái)嗟冗M(jìn)行綜述。

1 鈣蛋白酶的結(jié)構(gòu)

鈣蛋白酶是在體內(nèi)有廣泛表達(dá)的保守的特異性依靠Ca2+激活的中性半胱氨酸蛋白酶[11]。自40多年前發(fā)現(xiàn)以來，鈣蛋白酶家族的成員已經(jīng)與多種疾病的病理狀況相關(guān)，研究者們也對(duì)它們?cè)絹碓疥P(guān)注。鈣蛋白酶家族共有15 個(gè)成員，它們大多數(shù)作為mRNA 被鑒定，有一些具有組織特異性[12-15]。引起研究者廣泛關(guān)注的有μ-calpain 和m-calpain，即在Ca2+濃度為μmol/L 和mmol/L級(jí)別下可以被激活的calpain 1和calpain 2[16]。……