余甘子化學成分、藥理活性及質量控制提升的研究進展*

蘭 楊，姜 紅，張仕瑾，彭賢東，郭廷東△，唐志立

（1.四川省南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院藥學部·個體化藥物治療南充市重點實驗室，四川 南充637000；2.四川省成都市第五人民醫(yī)院藥學部，四川 成都611930）

余甘子為大戟科植物余甘子Phyllanthus emblicaL.的干燥成熟果實，是我國藏醫(yī)藥和印度傳統(tǒng)醫(yī)學中的常用藥材。余甘子又名摩勒，《新修本草》記載余甘子主風虛熱氣，而《本草綱目拾遺》記載其主補益、強氣力?，F(xiàn)代中醫(yī)藥認為，其性涼，具有清熱涼血、消食健胃、生津止渴作用，目前已被開發(fā)為余甘子喉片，用于燥熱傷津引起的咽喉干燥疼痛?，F(xiàn)代研究表明，余甘子具有抗氧化、抑菌、抗炎、抗癌、抗腫瘤等多種生物活性，但目前對余甘子的質量控制多以單一成分含量為指標，不具有代表性。在此對余甘子化學成分、藥理活性機制進行了歸納和總結，為其質量控制提供參考。

1 化學成分

余甘子化學成分主要包括多酚類、鞣質類、黃酮類、多糖類和三萜等。張?zhí)m珍等[1]應用各種分離純化、理化和現(xiàn)代波譜法分離鑒定出余甘子中的11個化合物。羅維等[2]通過1D-核磁共振（NMR）、質譜（MS）及紅外（IR）等光譜手段鑒定了18個化學成分。BHARATHI等[3]采用超高效液相色譜-紫外-質譜（UHPLC-UV-MS）聯(lián)用法鑒定了余甘子中的單寧和三萜皂苷。

近年來，部分研究者逐漸關注余甘子的其他藥用部位，包括樹皮、葉和殼。CHAPHALKAR等[4]采用過氧化氫清除法和ABTS脫色法測定了余甘子樹皮中總酚、黃酮和單寧的含量，其含量較高，這使得余甘子樹皮具有較強的抗氧化活性。ZHANG等[5]從余甘子的葉和枝中分離鑒定出2種新的酰化黃烷酮苷、1種新的酚苷及22種已知化合物。TAHIR等[6]通過高效液相色譜-全波長（HPLC-DAD）法分析出余甘子葉中含有沒食子酸、蘆丁、山柰酸和咖啡酸等成分。LUO等[7]通過質譜法和NMR鑒定了果殼中5種酚類物質，化學成分分析結果顯示，余甘子樹皮、葉、殼與果實具有相似的有效成分，故樹皮和葉可被充分開發(fā)，實現(xiàn)資源的綜合利用。

2 藥理活性

2.1 抗氧化作用

抗氧化作用是余甘子主要的藥理活性，這一活性與其他藥理作用密切相關。余甘子中多種成分具有抗氧化活性。朱智蕓等[8]測定了余甘子中沒食子酸、柯里拉京、訶子鞣質和鞣花酸這4種酚酸類成分的抗氧化活性，結果均表現(xiàn)出較強的抗氧化活性。ZHANG等[9]從余甘子的甲醇提取物中分離得到7種酚類，通過DPPH法、FRAP法和ABTS法測定，這7種酚類均表現(xiàn)出較強的抗氧化活性。王銳[10]采用體外化學模型研究余甘子降血糖和抗氧化活性，DPPH試驗表明，余甘子多糖清除率總體上弱于維生素C，但在較高濃度時的清除作用與維生素C基本一致。LI等[11]通過沉淀純化法從余甘子中分離出1種新型的水溶性多糖，并通過多種方法測定了該多糖的抗氧化活性，結果顯示，其具有顯著的抗氧化能力。ZENG等[12]從余甘子果實中分離得到水溶性多糖，通過DPPH法和羥基自由基清除能力證實了該多糖具有良好的還原能力。

2.2 抗菌作用

余甘子作為天然的抗菌藥物，對多種細菌具有抑制作用。LIU等[13]分離出余甘子中的揮發(fā)油，并測定其抑菌活性，發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和3種病原菌均有抑制作用，余甘子水溶性多糖也具有抑菌作用[14]。基于余甘子的抑菌作用，MASUM等[15]將余甘子提取物合成銀納米顆粒用于控制水稻的細菌性疾病。JAIN等[16]對比了6種植物對致齲細菌-變形鏈球菌的抑制作用，發(fā)現(xiàn)余甘子水提物和生姜醇提物的抑菌活性最高，可作為預防齲齒的替代藥物，也可作為漱口水，既安全又經(jīng)濟。GAO等[17]將余甘子提取物做成口香糖，咀嚼口香糖可刺激唾液的分泌，還可顯著降低細菌總數(shù)和變形鏈球菌的唾液水平，用于改善口腔衛(wèi)生。

2.3 抗炎作用

余甘子中多酚和黃酮類成分均具有抗炎活性，對多種炎性因子的抑制作用有顯著的劑量依賴性和選擇性，如余甘子提取物可有效抑制環(huán)氧合酶（COX）-2、誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1b和IL-6的表達，但不能抑制COX-1的表達。體內試驗證明，余甘子提取物以劑量依賴性的方式抑制角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹[18-19]。對于不同炎癥模型，余甘子的不同提取液的抗炎效果有一定差異。李偉等[20]研究了余甘子不同溶劑提取物對脂多糖（LPS）誘導的炎癥模型的抗炎活性，結果發(fā)現(xiàn)余甘子乙醇提取物具有最佳的抗炎效果。岑志芳等[21]采用尿酸鈉誘導大鼠痛風性關節(jié)炎模型，對比了余甘子多種提取部位的抗炎作用，結果表明正丁醇部位和乙酸乙酯部位均具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

2.4 抗腫瘤作用

近年來，余甘子被發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗腫瘤作用，目前已發(fā)現(xiàn)其可抑制多種腫瘤細胞，如肝癌細胞、宮頸癌細胞、直腸癌細胞、乳腺癌細胞、肺癌細胞和卵巢癌細胞等[22]。目前關于余甘子中多酚物質抗腫瘤活性的研究較多，ZHU等[23]從余甘子提取物中分離出多酚物質，并測定其對宮頸癌細胞增殖、細胞周期、凋亡的影響，結果表明，余甘子中的多酚可抑制宮頸癌細胞的增殖，促進細胞凋亡；沒食子酸、鞣花酸和柯里拉京均對多種腫瘤細胞表現(xiàn)出抑制作用[24-28]。余甘子可通過抑制AP-1和致癌病毒基因的靶向轉錄顯示其對乳腺癌細胞的抗癌活性[29]。

2.5 保肝作用

余甘子對酒精性和非酒精性肝炎均有保護作用。對于非酒精性肝炎，余甘子可顯著降低肝臟脂質過氧化和細胞色素P4502E1（CYP2E1）、TNF-α 和IL-1β 的mRNA表達，降低血清中天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）濃度[30]。對于酒精性肝炎，余甘子可通過乙醇代謝酶活性調節(jié)、脂代謝調控、抗氧化損傷、抗炎和抗細胞凋亡等多個途徑來保護肝損傷[31]。

2.6 其他作用

長期服用余甘子可降低體質量及胰島素，調節(jié)血脂等，具有抗肥胖的潛力[32]。同時，余甘子可降低超重和一級肥胖成人患心血管疾病的風險[33]。此外，余甘子能上調PI3K/Akt/GSK3β/β連環(huán)蛋白的心臟保護通路，從而在缺血再灌注損傷過程中保護心肌細胞[34]。

3 質量控制現(xiàn)狀

近年來，多成分含量測定、一測多評、指紋圖譜、代謝組學、質量標志物等方法逐漸應用到中藥中，中藥質量控制得到了一定提升[35-38]。2015年版《中國藥典（一部）》中，采用沒食子酸作為對照品對余甘子進行含量測定，但單一成分難以代表余甘子的復雜體系。有研究發(fā)現(xiàn)，余甘子加熱回流過程中所含的水解鞣質會受熱水解為沒食子酸，進而影響檢測結果的準確性[39]，故單一測定沒食子酸的含量來表征余甘子的質量具有很大缺陷。張文莉等[40]采用HPLC測定余甘子中沒食子酸和鞣花酸的含量。李琦等[41]建立了同時測定余甘子沒食子酸、沒食子兒茶素、柯里拉京、訶子聯(lián)苯酸和鞣花酸含量的HPLC法。趙生玉等[42]建立了同時測定余甘子中5種成分（沒食子酸、沒食子兒茶素、表兒茶素、柯里拉京和鞣花酸）含量的方法，為余甘子質量控制提供了參考。唐仕榮等[43]以不同產(chǎn)地的余甘子為原料，建立HPLC指紋圖譜，提取33個共有峰，完善了余甘子質量控制的質量標準。目前，余甘子的質量控制得到了提高，可為含余甘子的復方制劑的質量控制提供技術支持。此外，還可將代謝組學、質量標志物等應用到余甘子的研究中，進一步完善余甘子的質量控制。

4 展望

余甘子的傳統(tǒng)用藥部位為成熟果實，近年來，隨著對其他藥用部位的研究發(fā)現(xiàn)，其化學成分與果實相似，且樹皮有保肝作用，葉有抗氧化活性和改善肺纖維化的作用，表明其他藥用部分也具有較高的藥用研究價值。后續(xù)研究中可借鑒余甘子果實的研究模式，加深對其他藥用部分化學成分、藥理活性的研究，開發(fā)更多的中藥產(chǎn)品，實現(xiàn)余甘子資源的綜合利用。

余甘子常與訶子和毛訶子配伍使用，是藏藥方中常見的基礎方，習稱“大三果”，但這3味藥材的質量控制中僅余甘子以沒食子酸為對照品進行了含量測定，而訶子和毛訶子無含量測定項。2015年版《中國藥典（一部）》收載的成方制劑藏族驗方二十五味松石丸、二十五味珍珠丸、十五味沉香丸和催湯丸均包含這3種藥材，其中僅二十五味珍珠丸有對西紅花苷-Ⅰ的含量測定項，而其他3種制劑均無含量測定項。隨著分析手段和分析方法的不斷提高，對余甘子的研究越加深入，含量測定由單一成分發(fā)展到多成分同時測定，再發(fā)展到指紋圖譜鑒別，一方面可完善余甘子的質量控制，另一方面余甘子含量測定和藥理機制的研究可彌補訶子和毛訶子無含量測定項的不足，可為成方制劑含量測定提供參考。