支架內再狹窄的病理變化和中醫藥治療的對策

楊雨，李斌，方豫東

(1．上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200080；2．浙江省臺州市第一人民醫院，浙江 臺州 318020)

在臨床上，支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)是指支架植入后再次出現臨床癥狀并再次發生靶器官缺血，在血管造影上的定義為支架置入段的管腔丟失[1]。在臨床上，下肢缺血的癥狀復發，如間歇性跛行、靜息痛、夜間痛等，在影像學上，支架置入術后血管管腔丟失>50%可診斷為支架內再狹窄。但只要患者在支架植入術后癥狀復發或加重，都應懷疑出現ISR。不同的患者出現ISR的時間不同，一般數月至數年不等，可分為3種類型[2]，Ⅰ型為支架內或支架邊緣<5cm的局限再狹窄病變；Ⅱ型為支架內或支架邊緣>5cm的局限再狹窄病變；Ⅲ型為支架全長的阻塞[3]。

由于研究條件的限制，目前還難以制造完全模擬動脈硬化的模型，動物實驗中支架內再狹窄的研究對象只能是正常的動脈，動脈壁病變與否以及病程的差異對研究支架內再狹窄不可避免地產生了影響。不同的動脈、不同的病程、物種的差異及不同類型支架等均可能對研究結果產生影響。平滑肌細胞變化在動脈硬化的進展中起到重要作用；目前支架表面改性涉及抗腫瘤、免疫抑制、抗炎、內皮化及抗凝等，其主要機制是抑制平滑肌細胞的增殖，研究者認為ISR的主要原因亦是平滑肌細胞的增殖和遷移。

1 支架對正常動脈壁的影響

裸支架植入比格犬的頸動脈2月[4]，內膜可見大量新生內膜。新生內膜由細胞成分和細胞外基質共同構成，其中主要為細胞外基質。新生內膜細胞成分的主要為平滑肌細胞。植入3個月后[4]，動脈血管壁的主要病理變化是平滑肌細胞和細胞外基質。其中平滑肌細胞的排列較為不規則，通過斷裂的內彈力膜與中層的平滑肌細胞連接。

在豬的動物實驗中[5]，支架植入30 d后，動脈中層的平滑肌細胞以長菱形平滑肌細胞為主，而對照組主要為紡錘形平滑肌細胞。長菱形平滑肌細胞胞內粗面內質網擴張，并有大量游離核糖體和高爾基體，與分泌功能旺盛相關。8周后[6]其新生內膜存有單層內皮細胞和單核-巨噬細胞浸潤。單層內皮細胞可能為血管壁原存在，尚還不能確定是否為支架置入刺激增生形成。但可以肯定的是，冠狀動脈的中膜平滑肌細胞的活化是ISR發生的重要一環[7]。

2 支架對硬化動脈SMC的影響

2.1 人體取出的標本

人體取出標本的研究最適合研究支架內再狹窄，但標本的來源困難，對ISR的研究多基于冠狀動脈標本只能來源于尸檢，少數來源于手術中取出的標本，其他部位如下肢動脈，標本基本來源于截肢的患者。

支架植入3個月后，再狹窄與新生內膜的血管形成有關[8]，并伴隨著巨噬細胞浸潤。支架置入后最重要的血管應答主要集中于血栓形成、炎癥、平滑肌細胞增殖、遷移及細胞外基質沉積。8個月后新生內膜中局部纖維和紅細胞的出現表明潛在的斑塊內出血或血栓形成。但是在支架植入后的數月內，大量巨噬細胞是否從管腔側存在新的浸潤仍然是未知的。18個月后，細胞數目增多和蛋白多糖、透明質酸和Ш型膠原蛋白豐富(多能聚糖)[9]。之后I類膠原蛋白的染色的增多伴隨細胞數量和細胞外基質的減少。有支架內再狹窄的新生內膜炎癥細胞數量是無支架再狹窄的3倍。在愈合的晚期階段，平滑肌細胞沿管腔呈圓形整齊排列產生細胞外基質。支架區域內新生動脈硬化的初期變化是含脂質的泡沫巨噬細胞在支架附近區域的堆積[10]。

支架的金屬絲嵌入壞死核心及炎性細胞浸潤被認為是支架內再狹窄的病理預測因子[9,11]。支架對層流血流的局部破壞誘導剪切應力的改變，刺激內皮細胞表達細胞間黏附分子1和血管細胞黏附蛋白1，導致循環單核細胞向新內膜的遷移，被激活成巨噬細胞，負載脂質，形成泡沫細胞。這可能與支架作為異物的持續性炎癥反應誘導巨噬細胞和巨細胞浸潤有關。支架置入數月后，巨噬細胞可轉為泡沫巨噬細胞，導致粥樣硬化的形成[12]。中膜平滑肌細胞周圍的細胞外基質在基質金屬蛋白酶的作用下迅速降解，這為平滑肌細胞突破基底膜遷移至內膜并增值提供了條件[13]。8年的標本研究發現，在新生內膜中，平滑肌細胞呈紡錘型并沿內膜表面排列，細胞內空間仍然含有相對豐富的糖蛋白成分[14]。

2.2 旋切術獲得的支架內組織

支架植入8個月后，組織學分析示大量巨噬細胞和T細胞浸潤提示炎癥反應，并伴隨平滑肌細胞生長及含局灶纖維蛋白和有限紅細胞的膠原沉積。雖然脂質池和壞死核心并沒有顯示，但是可見大量巨噬細胞。

如果考慮支架內再狹窄是有由血栓引導而發生的話，一個可能的解釋是下層斑塊斷裂，另一個是支架內新生動脈粥樣硬化。然而目前并不清楚在支架置入后數月內支架內新生動脈粥樣硬化是否是由大量巨噬細胞從管腔側新發浸潤。載脂的新生內膜不一定反應了壞死核心的聚集，也可能是由伴隨了大量巨噬細胞的炎癥反應所造成。

3 支架內再狹窄的中醫藥治療

在支架內再狹窄(ISR)中，平滑肌細胞的遷移和巨噬細胞的沉積發揮了主要作用，這兩種細胞在動脈粥樣硬化的形成過程中也扮演著重要的角色。除了原發動脈粥樣硬化的進展，新生動脈粥樣硬化在一定程度上也導致了ISR，因此中醫藥對動脈粥樣硬化的治療也可應用于ISR。臨床上針對動脈粥樣硬化的中醫藥治法根據病人辨證的不同而不同。

3.1 單味中藥

中藥成分復雜，即使單味中藥也表現出多種多樣的作用靶點：調節血脂、保護內皮細胞功能、抑制炎癥反應等，在治療支架內再狹窄中可以根據患者的不同病癥加以選擇應用。

丹參酮是丹參的有效成分之一，與他汀類藥物相比降總膽固醇、降C-反應蛋白(CRP)的效果更佳，并使頸動脈內膜中層厚度(IMT)變薄[15-16]。土鱉蟲凍干粉[17]通過調節肝臟中SR-BI基因的表達來調節血清中高密度脂蛋白的水平，通過調節血脂干預動脈粥樣硬化的進程。水蛭[18]對動脈粥樣硬化患者血脂的調節作用是通過調節ACAT-2、Fas 及 HMGCR 的表達來進行的。銀杏葉片[19]除了可以有效降低動脈粥樣硬化患者的TG、TC等血脂指標、頸動脈內-中膜厚度和斑塊面積外，還能升高單核細胞趨化蛋白和可溶性細胞間黏附分子-1，降低內皮素水平?？嗟幼⑸湟篬20]通過降低血栓素A2和內皮素及升高前列環素以保護內皮細胞的分泌功能從而起到治療動脈粥樣硬化的作用。葛根素[21]也可以降低丙二醛和血管內皮素水平以起到保護內皮細胞的作用。丹益蓮[22]一方面減少巨噬細胞來源的泡沫細胞形成，一方面減少VCAM-1、MMP-1、TNF-α等細胞因子的表達，從而在多個方面治療動脈粥樣硬化。葛根素不僅可以升高血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平[21]，而且能阻斷TLR4/NFkB通路和下調CD36表達，抑制ox-LDL誘導的脂質沉積及泡沫細胞形成和ox-LDL誘導的巨噬細胞凋亡[23]。在常規治療基礎上加用黃芪[24]可明顯降低血漿同型半胱氨酸，升高超氧化物歧化酶的水平，從而改善動脈粥樣硬化臨床癥狀。葛根素[21]能通過降低全血高切、低切黏度，血漿黏度及紅細胞聚集等途徑抑制動脈粥樣硬化的進展。中藥丹參煎劑[25]在改善血液流變學的方面也優效于單純使用硝酸甘油、阿司匹林、β 受體阻滯劑等藥物。水蛭[18]通過調控VSMCs的增殖和凋亡對動脈粥樣硬化的進程進行干預。其可能的通路包括降低TGF-β1的表達；降低PCNA的表達；上調Caspase-3的表達和降低p38/MAPK信號通路蛋白MKK3、P38及C-myc蛋白的表達。

3.2 中藥復方

化斑通絡方和散結通脈方均以通絡散結的中藥組成復方，與阿托伐他汀鈣片或阿司匹林聯合阿托伐他汀鈣片比較，其在臨床應用上對動脈粥樣硬化有治療作用并改善臨床癥狀[26-27]。補益活血類藥物復方[28-29]也用于治療下肢動脈粥樣硬化。益氣活血化痰方[28]能降低 LDL-C，D-Di，搏波速度(baPWV)，改善粥樣硬化動脈的彈性。當歸四逆湯合補陽還五湯加減內服、外洗[29]可有效改善動脈硬化程度和狹窄程度，提高ABI。黃連解毒湯通過阻斷TLR4的高表達[30]，進而阻斷TLR3胞內信號轉導的MyD88非依賴和依賴兩條途徑，抑制TNF-α、IFN-β過度分泌，具有TLR4拮抗劑樣作用；也可直接作用于接頭蛋白TRMA和TRIF，抑制IFN-β過度分泌。黃連解毒湯可能通過阻斷TLR下游途徑可延緩動脈粥樣硬化的進程。補陽還五湯和血府逐瘀湯[31]治療動脈粥樣硬化的機制可能與其抑制TLR4/NF-κB信號轉導通路及下游LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1等炎癥因子有關；而血管軟化丸[32]不僅可以抑制TLR9的表達，阻止下游NF-κB和IRF7信號途徑的激活，而且可以同時改變巨噬細胞的極化狀態的平衡，使其傾向于M2型，這使得ApoE-/-小鼠斑塊減小，易損性降低。

3.3 中成藥

活血化瘀利水中藥復方[33]通過作用于血栓素B2(TXB 2)、6-酮-前列腺素F1ɑ(6-K-PGF1ɑ)、頸動脈斑塊數量及積分、血脂變化等達到治療目的。其機制可能通過調節TXB2和6-K-PGF1ɑ從而降脂減慢動脈粥樣硬化的進程。雙黃連注射液可通過調控TLR4/MyD88/NF-κB信號轉導途徑下調血脂水平并減輕炎癥反應以減緩動脈粥樣硬化進程[34]。脂欣康膠囊通過活化PPARγ，調節CD36、ABCA1的表達和相關炎癥因子TNF-α和IL-1β等的釋放，進而得以抑制平滑肌源性泡沫細胞的形成，除此之外還能抑制VSMC增殖，共同達到延緩動脈粥樣硬化進程，穩定易損斑塊的作用[35]。

4 小結

支架再狹窄的病因并不十分明確，目前認為與新生動脈粥樣硬化、新生內膜形成、支架的持續性炎癥刺激、支架內血栓形成等方面有關。而關于血管壁的病理變化主要涉及內膜和中膜的病理改變，中膜平滑肌細胞的細胞外基質在基質金屬蛋白酶的作用下降解，平滑肌細胞得以遷移至內膜并增值，使得內膜出現平滑肌伴大量細胞外基質沉積，導致內膜增生。

在支架內再狹窄的研究中，目前的動物實驗基本上基于正常的血管，難以模擬人體內血管狀態，因此在支架置入前兩者血管狀態差異較大，導致實驗結果與人體支架內再狹窄時的血管病理變化相比略有失真。另外，由于造模困難、實驗所需經費高、技術限制等原因，相關研究有待進一步深入。

在治療方面，隨著中醫藥對動脈粥樣硬化的研究深入，在臨床研究上成果明顯。動脈粥樣硬化與ISR的緊密相關，因此中醫藥對ISR的療效值得期待和研究。目前中醫藥對ISR的研究成果較少，樣本量不大，因此難以較為全面地掌握研究進展。單味中藥的研究不斷深化完善，其作用機制常涉及多個靶點。中藥復方成分復雜，機制不明，以現代科學理論方法為指導，對有效方藥的機制進行多層次探索也是值得研究的方向。