腸胃舒膠囊治療惡性腫瘤胃腸功能紊亂臨床方案設計特色

楊璐，姚靚，李丹陽，華偉，陳信義，郎海燕

(1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.山東華信制藥集團有限公司醫學部，山東 菏澤 392700；3.兵器工業北京北方醫院，北京 100089；4.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078)

2017年11月9日舉行的中華醫學會第十四次全國放射腫瘤學學術年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院院長、國家癌癥中心主任、中國科學院郝捷院士就《中國腫瘤的現狀和趨勢》做了專題報告，我國癌癥死亡約占全球27%。惡性腫瘤發病居前五位的腫瘤依次為：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結直腸癌[1]。目前治療惡性腫瘤方法包括：手術、化療、放療與靶向等等[2]。其中，化療是利用細胞毒劑以殺傷癌細胞為主的治療方式[3]；放療是以放射線照射局部或全身照射殺死腫瘤細胞[4]；靶向治療是利用基因測序技術，檢測患者是否存在基因治療靶點，再投以靶向藥物阻斷腫瘤相關生長通路，抑制腫瘤病灶生長[5]。三種治療臨床獲效方式雖然不同，均能在清除腫瘤或殘留瘤體，改善患者生存質量，延長生存期等方面能使患者臨床受益[6]。但在給患者帶來臨床受益的同時，也會產生不同程度的不良反應，如皮疹、骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道功能障礙等等[7-9]。其中，胃腸道功能障礙伴隨的食欲不振、脘腹脹滿、惡心嘔吐、大便不調(便秘或腹瀉)是臨床常見癥狀。嚴重者不僅會導致腫瘤臨床治療失敗、營養缺乏、代謝失調，更重要的是會造成患者巨大的心理壓力和經濟負擔，且嚴重影響患者生存質量[10]。因此，有效的防治腫瘤患者在診治過程中的胃腸道功能障礙是腫瘤全程治療急需解決的臨床難題。

按照中醫藥審證求因理論，化療、放療、靶向治療以及止痛藥物臨床應用所產生的胃腸道功能紊亂多屬于中醫“熱毒和藥毒”病因所致，并隨患者體質、環境、飲食而發生病理性變化。但以“脾胃濕熱或腸道濕熱”阻滯“氣機不利”為基本病機特點，臨床多見食少納呆、脘腹脹滿、腹痛腹瀉或大便秘結黏膩，不易解，或變膿血，舌質淡紅，舌苔黃膩或厚膩，脈象濡滑等。當以“清熱燥濕，醒脾開胃，理氣止痛”為法。鑒于腫瘤患者放化療或靶向藥物以及止痛治療引起胃腸道功能紊亂特點，選用中藥湯劑依從性較差，而選用中成藥治療具有一定的靈活性。腸胃舒膠囊(國藥準字Z20026659)是云南彝醫精方，由草果、木香、蜘蛛香、紫地榆、草血竭組成。主要功能“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”。適用于胃腸濕熱蘊結所致的食少納呆，脘腹疼痛等。現代藥理學研究表明[11-13]，木香可顯著增強小鼠胃腸功能運動，可使離體大鼠回腸收縮幅度明顯增大；草果不同炮制品水煎液均有明顯鎮痛作用，能拮抗腎上腺素對大鼠離體回腸腸管標本刺激運動效應，并能夠改善乙酰膽堿引起的回腸痙攣。草果對于腹部手術后腹脹治療效果明顯；蜘蛛香水提液具有鎮痛、鎮靜、增加小腸炭末推進率作用，對家兔離體腸肌有興奮作用；地榆可對抗蓖麻油和番瀉葉導致動物實驗性腹瀉，可抑制小鼠腸推進運動，對乙醇所致急性胃黏膜損傷有保護作用，也可減小潰瘍面積。基于腸胃舒膠囊功能主治，結合全方與處方中單味中藥現代藥理學研究，推測腸胃舒膠囊對胃腸濕熱蘊結導致的腹瀉或便秘均有良好的治療效果，并能夠調節胃腸道功能，解痙止痛(舒緩胃腸痙攣、輔助嗎啡止痛)、保護胃黏膜(防護化療、靶向治療導致胃腸黏膜損傷)、促進消化和吸收等綜合效能。因此，在該項研究中，我們選擇了“腸胃舒膠囊”為治療藥物，并進行有中醫特色的臨床設計。

1 方案概要

1.1 設計思路

腸胃舒膠囊說明書中按照藥品屬性，明確標定了功能主治為“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血。用于濕熱蘊結所致的食少納呆，脘腹疼痛等”。雖然沒有明確定位于現代醫學的某種疾病以及病后的延伸癥狀。但根據腸胃舒膠囊組方特點，其病機應當為“藥毒或熱毒損傷脾胃，導致脾胃濕熱，下移腸道，阻滯氣機，傳化失常”。因而，推測該方可用于食少納呆，脘腹疼痛，惡心呃逆、口干口苦、大便不調(便秘或腹瀉)等治療。因此，我們在臨床方案設計時，遵照“同病異治、異病同治”的中醫治則理論，選擇惡性腫瘤胃腸功能紊亂中醫辨證為“脾胃濕熱或腸道濕熱證”患者為研究對象，考察腸胃舒膠囊改善“食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不調(見表1中糞便形狀描述)”五組臨床癥狀的綜合療效。同時，選擇血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原三項現代醫學檢測指標，一是用客觀檢測指標來彌補主觀指標的某些缺陷，二是用于探索腸胃舒膠囊改善惡性腫瘤患者胃腸功能部分效應機制。

1.2 試驗方法

該項研究主要觀察指標為主觀性臨床癥狀，有許多不可控制的干擾因素會影響對臨床療效以及藥物使用價值的評判。因此，我們采用實用性中央隨機分配、多中心(5個研究單位)以及第三方監察與統計處理方法，以控制基線資料的偏倚，保障研究結果的真實性與科學性。同時，考慮到該項研究樣本量較少，以競爭入組方法，集中統計方式，明顯加快了病例入組速度，縮短了研究周期，有力的預防了因季節、時間段等客觀原因對臨床試驗結果產生影響。

1.3 樣本數量

因腸胃舒膠囊屬于少數民族(彝醫)藥物，雖然是彝醫臨床經驗整理與傳承的結晶，但既往尚無相關的臨床研究背景資料，盲目的進行大樣本臨床研究，會存在一定的經濟與患者受益風險。因此，我們按照2:1病例設計，即治療1組、治療2組各60例，對照1組、對照組2組各30例。考慮脫離、退出等因素，按照20%計算，治療1組、治療2組各計劃完成72例、對照1組、對照2組各36例。其中，治療1組、對照1組主要觀察化療藥物導致的胃腸功能紊亂；治療2組、對照2組主要觀察靶向藥物導致的胃腸功能紊亂。在探索性臨床試驗完成后，依據療效結果與否，決定進一步擴大病例觀察或終止該項目研究。

1.4 對照藥物

按照GCP規范，治療藥、對照藥應在劑型、主治功能上具有一致性。腸胃舒膠囊具有“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”功效。香連片(黃連、吳茱萸制、木香)也具有“清熱燥濕，行氣止痛”功效。雖然劑型不同，但功效一致。我們認為，腸胃舒膠囊、香連片在治療脾胃濕熱或腸道濕熱導致的食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹瀉或痢疾，便秘或便不易解)等方面具有相對一致性，符合中醫方證、藥證對應理論。

1.5 病例標準

選定惡性腫瘤化療與靶向藥物治療導致胃腸功能紊亂的目標人群。其中，在化療或靶向藥物治療期間有止痛藥物(以嗎啡制劑為主)應用者也可以納入觀察對象。而對腫瘤類型、病理分型、臨床分期并沒有限制。又因該臨床研究療程為14 d，只要患者生存期≥3個月，就有足夠的時間接受該項研究的全程治療。基于“有其證則用其藥”的辨證施治原則，把重點鎖定在惡性腫瘤化療、靶向治療導致的胃腸功能紊亂，且具備“脾胃濕熱或腸道濕熱”證候的目標人群。按照臨床試驗慣例，限制≤18歲或≥75歲患者入組，并對合并疾病、不宜進行臨床試驗，退出與剔除臨床試驗人群以及治療期間合并用藥等按照GCP規范，列出了相應的規定。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效性指標

根據腸胃舒膠囊功能主治，為突出中醫臨床特點，以中醫證候與單項癥狀療效為終點考察指標。為便于記錄和統計療效，參照相關臨床研究規范，將臨床癥狀或體征進行半定量化描述，見表1。

表1 癥狀與體征半定量化標準

1.6.2 探索指標

治療前后抽取患者血液，離心，檢測血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原指標變化。

1.6.3 安全性指標

①便常規+潛血：WBC、RBC、不消化食物和/或脂肪滴；②血常規：血紅蛋白、白細胞加分類、血小板、出血；③尿常規：蛋白尿、血尿等；④肝腎功能；⑤心電圖。

1.7 療效標準

因該臨床試驗主要是驗證腸胃舒膠囊治療腫瘤性疾病的脾胃濕熱或腸道濕熱證引起的相關癥狀療效與不良反應。同時，考察與胃腸功能相關的探索性指標。臨床癥狀療效評價非常重要。但目前尚無定量評價標準，我們參考了《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]關于中醫證候或癥狀療效評價方法執行。

1.7.1 證候療效

證候療效是判定腸胃舒膠囊獲取的中醫整體療效的關鍵。根據積分法判定中醫癥狀與體征(證候)療效，積分值(率)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。判定標準如下：①有效：癥狀與體征積分值降低≥60%。②無效：癥狀與體征積分值≤40%。

1.7.2 癥狀療效

癥狀或體征療效判定標準如下：①消失：癥狀或體征記分消失。②有效：癥狀或體征記分下降4分。③進步：癥狀或體征記分下降2分。④無效：癥狀或體征記分無改變或改善不明顯或加重。

1.7.3 探索性指標評價

與基線檢測值比較，統計治療前后血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原檢測值的均值±標準差，并根據總體統計結果分析臨床意義和應用價值。

1.7.4 安全性評價

①生命體征：各組治療前與治療后各訪視窗體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征變化。②實驗室檢查：各組實驗室檢查結果的治療前后正常/異常變化情況以及發生異常改變時與試驗藥物關系。用藥后出現上述檢查結果異常者，應密切隨訪觀察，直到恢復正常、平穩水平或用藥前水平。③血象：對于Hgb、WBC、PLT除治療前后正常/異常變化外，還需統計治療前后均值±標準差，并進行前后對照分析。

2 方案評價

2.1 創新點

考察近些年上市的中藥新藥不難看出，一類是有明確針對疾病和證候治療的適應癥，另一類是僅有針對中醫證候適應癥。但既往眾多臨床試驗方案設計，多是基于受試藥物功能主治，針對某一疾病的一種證候進行進行臨床療效設計，相對縮減或固化了特別是僅有中醫癥狀(證候)，而沒有疾病適應癥的中藥新藥臨床應用范圍。因此，該項研究以胃腸舒膠囊“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”的功能主治為依據，以惡性腫瘤化療、靶向治療導致的胃腸功能紊亂中醫辨證屬“脾胃濕熱或腸道濕熱”證候患者為研究對象，觀察由此導致的食少納呆，脘腹疼痛、惡心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹瀉或痢疾，便秘或便不易解)療效。在中藥新藥臨床試驗領域高度體現了中醫“異病同治”的基本原則。

2.2 科學性與實用性

臨床試驗(ClinicalTrial)指任何在人體(病人或健康志愿者)進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物療效、不良反應及/或藥物的吸收、分布、代謝和排泄等。目的是確定試驗藥物的臨床有效性與安全性[15]。隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)已被國際公認為是臨床防治性研究方法的金標準，主要有解釋性隨機對照試驗(Explanatory randomized controlled trial)和實用性隨機對照試驗(pragmaticrandomized controlled trials)兩種形式[15]。實用性隨機對照試驗是測量干預效果的試驗，目的是觀察實效性，是指在常規條件下或實際臨床情況下，干預產生的作用。考慮到中醫藥臨床藥物劑型與功效以及氣味等因素，在該項研究中不可能進行嚴格的雙盲試驗[16]。同時,又不能將試驗對象控制在同質人群、同一診斷、同一病情、同一年齡段等臨床實際問題。因此，從臨床實用性、可操作性以及研究結果可靠性方面，角度考慮，在該臨床試驗中，我們采用了實用性隨機方法，更多的關注了在真實條件下，同類人群、同類證候、類似試驗藥物的臨床治療效果。為保證臨床試驗的科學性、真實性和實用性，我們聘請了第三方編制隨機方法和隨機信封，并經過培訓與指導各臨床試驗單位的研究人員應用隨機信封。各臨床試驗單位研究人員在按入選病例標準確定受試者進入臨床試驗前，通過拆信封獲得隨機號將受試者分配至相應的治療組別。同時，在嚴格隨機化過程中，加強監察員培訓與管理，并及時對臨床觀察病例進行有效監察與核對，保障此項研究對之后腸胃舒膠囊臨床推廣應用的指導效應。

2.3 方案設計特色

該項研究的臨床方案設計特色主要有：①全面審視藥物適應癥：按照腸胃舒膠囊藥物組成與說明書，其主要功能“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”。但考察藥物組成結合單味藥物功效主治，方劑中大多藥物具有理氣消脹止痛功效，而止瀉藥物并不占有主導。因而，在選擇病例時，我們在基于主治功能基礎上，更多的考慮該藥物治療“胃腸濕熱蘊結所致的食少納呆，脘腹疼痛等”適應癥，涵蓋了“胃腸功能紊亂”引起的便秘或腹瀉。因二者臨床均可見到食少納呆、脘腹疼痛等共性癥狀[17-18]。②體現中醫異病同治原則：在腸胃舒膠囊說明書中，按照藥物組成，明確標定了功能主治為“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血。用于濕熱蘊結所致的食少納呆，脘腹疼痛等。并沒有明確標定治療的現代醫學某種疾病。我們認為，該品種臨癥病機應當為“藥毒或熱毒損傷脾胃，導致脾胃濕熱，下移腸道，阻滯氣機，傳化失常”。推測該方可用于食少納呆，脘腹疼痛，惡心呃逆、口干口苦、大便不調(便秘或腹瀉)等治療。因此，我們以該品種功能主治為依據，以惡性腫瘤化療、靶向治療以及止痛藥物導致的胃腸功能紊亂(便秘或腹瀉)為觀察對象，以具有“清熱燥濕，理氣止痛，止痢止血”功效的腸胃舒膠囊為干預藥物，觀察臨床有效性。體現了中醫“異病同治”(異因同結局)基本原則[19]。③主觀指標與客觀指標結合：在腸胃舒膠囊說明書中，并有標定治療的現代疾病，雖然符合中藥特點，并給臨床應用提供空間。但在臨床研究中，考慮到觀察對象是惡性腫瘤胃腸道功能紊亂患者，盲法設計與安慰劑對照存在著醫學倫理學問題，臨床難以實施。因而，采用單純證候療效在沒有盲法設計、安慰劑對照前提下，會有很多主觀因素而影響對臨床療效的評判。針對這一問題，我們選擇了以中醫證候(癥狀)療效為主，結合現代醫學的血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、胃蛋白酶原三項檢測指標，既可以彌補主觀指標的某些缺陷，又能部分探索腸胃舒膠囊改善惡性腫瘤患者胃腸功能紊亂的效應機制。同時，為控制數據偏倚，保證臨床研究的科學性和真實性，我們選擇了中央隨機，第三方監察與統計方式，避免了因研究者主觀因素帶來的臨床試驗結論偏頗，使臨床試驗結果更具有推廣實用價值。