靶向于多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓微環(huán)境的治療進展

馬海麗

（撫順市中心醫(yī)院，遼寧 撫順 113000）

多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的疾病，此病多發(fā)生于中老年人群。以往臨床上主要對多發(fā)性骨髓瘤患者實施常規(guī)治療和大劑量藥物化療，此種治療方法雖然能夠改善患者的癥狀，但是此病容易反復發(fā)作，長期的治療患者會出現(xiàn)耐藥性，臨床治療效果不佳。為了提高患者的治療效果，延長患者生存周期，提高生活質(zhì)量，要對患者采取更為科學的治療。本文主要對靶向于多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓微環(huán)境的治療進展展開綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤病理生理中潛在的分子靶點

多發(fā)性骨髓瘤患者的病理生理存在著骨髓瘤細胞和骨髓微循環(huán)二者間的復雜作用現(xiàn)象，部分黏附因子和細胞因子在支持惡性漿細胞生長時，二者可以起到相互作用和相互調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，既能阻止腫瘤細胞的凋亡，同時也能夠參與多發(fā)性骨髓瘤骨病的產(chǎn)生和腫瘤性血管的形成[1]。

1.1 黏附因子及其受體、信號傳導靶點：間充質(zhì)干細胞及其分化的間質(zhì)細胞可以組成骨髓基質(zhì)細胞，其中間充質(zhì)干細胞是一種多潛能干細胞，此細胞可以進行多項分化和自我更新，主要可以分化為軟骨細胞、成骨細胞、成肌細胞、脂肪細胞以及成纖維細胞。當骨髓基質(zhì)細胞和間充質(zhì)干細胞發(fā)生相互作用時，可以促進骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生大量促腫瘤細胞生長的細胞因子以及支持腫瘤細胞生存的可溶性物質(zhì)、膜表達分子，這為間充質(zhì)干細胞的生長和存活提供了有利的條件。骨髓瘤細胞與骨髓基質(zhì)細胞發(fā)生黏附作用，可以使骨髓瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，且骨髓基質(zhì)細胞與腫瘤細胞之間的黏附作用可以誘導一些腫瘤細胞產(chǎn)生抗凋亡、耐藥蛋白，同時調(diào)控細胞周期蛋白的表達，最終使腫瘤細胞群體出現(xiàn)耐藥性[2]。

骨髓微環(huán)境中的外基質(zhì)主要包括纖連蛋白、膠元、層粘素、透明質(zhì)酸等，這些物質(zhì)可以參與到骨髓基質(zhì)細胞和多發(fā)性骨髓瘤細胞之間的黏附作用中。透明質(zhì)酸是由骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生，然后作用于間充質(zhì)干細胞的病理生理過程中，多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓間充質(zhì)干細胞中透明質(zhì)酸合成酶的量是正常人體的20倍左右，且多發(fā)性骨髓瘤患者的透明質(zhì)酸量是正常人群的5.7倍，透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸合成酶調(diào)控了骨髓瘤細胞的生長和存活[3]。

通過上述分析，可以推測中斷骨髓基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)、多發(fā)性骨髓瘤細胞之間的黏附作用，可以起到治療腫瘤的作用[4]。

1.2 細胞因子及其受體、信號傳導靶點：IL-6是由骨髓基質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生，臨床研究表明IL-6是維持多發(fā)性骨髓瘤細胞生存的細胞因子，此種細胞因子還可以促進多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖，并且多發(fā)性骨髓瘤細胞也可以通過自我分泌、旁分泌產(chǎn)生IL-6，因此骨髓基質(zhì)細胞與多發(fā)性骨髓瘤細胞的相互作用，是產(chǎn)生大量細胞化學因子的因素，并且多種細胞化學因子可以反作用于骨髓間質(zhì)細胞和間充質(zhì)干細胞的黏附作用當中，進一步促進細胞化學因子的產(chǎn)生，進而形成連鎖反應。部分學者的臨床研究表明間充質(zhì)干細胞自分泌IL-6，與其高增值指數(shù)、高度惡性表型、高度抗藥物誘導的凋亡作用有關(guān)，且間充質(zhì)干細胞與骨髓基質(zhì)細胞之間的連鎖反應會刺激腫瘤細胞因子的分泌，進一步促進骨髓瘤細胞的增殖[5]。

IL-8是一種常見的多功能化學因子，此因子的表達主要在于轉(zhuǎn)錄水平的控制，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的因子主要含有NF-κB、AP-1、NFIL-6，患者骨髓基質(zhì)細胞分泌IL-8依賴于NF-κB的信號，并且分泌量和表達與多發(fā)性骨髓瘤細胞患者的骨髓微血管密度、疾病進展呈正相關(guān)的現(xiàn)象，因此可以推測多發(fā)性骨髓瘤疾病的復發(fā)可能與骨髓基質(zhì)細胞分泌細胞因子和生長因子有關(guān)。IL-8能夠促進多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時時可以誘導多發(fā)性骨髓瘤患者細胞的增殖和趨化，并會促進腫瘤血管的產(chǎn)生。在現(xiàn)在的臨床研究中表明，幽門螺桿菌能夠誘導患者的胃上皮細胞分泌IL-8，因此可以通過抑制NF-κB、AP-1 DNA結(jié)合的活性，減少幽門螺桿菌誘導IL-8的分泌[6]。

胰島素樣生長因子-I是由骨髓基質(zhì)細胞、破骨細胞、內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的一種多肽生長因子，此生長因子可以刺激腫瘤細胞的生存和增殖，并起到抗凋亡的作用，同時胰島素樣生長因子-I可以參與到腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移當中。靶向于胰島素樣生長因子-I的治療藥物已經(jīng)在臨床上進行前期試驗[7]。

1.3 骨髓瘤血管生成靶點：在所有的腫瘤疾病當中，腫瘤血管的生產(chǎn)，是腫瘤細胞進行增殖、浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。當人體腫瘤細胞和腫瘤周圍基質(zhì)細胞，所表達的血管生成因子、血管生成抑制因子失去平衡后，會導致腫瘤血管的產(chǎn)生，同時蛋白酶的釋放也會生成腫瘤血管。臨床研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓血管新生程度與患者的漿細胞增值指數(shù)有關(guān)，并且與患者疾病的進展程度有關(guān)。骨髓瘤細胞和骨髓基質(zhì)細胞均能夠產(chǎn)生VEGF，VEGF是一種強力的血管生成誘導物，并且多發(fā)性骨髓瘤細胞的疾病進展過程中會出現(xiàn)骨髓血管的生成和VEGF水平的升高現(xiàn)象。現(xiàn)臨床上主要使用VEGF受體絡氨酸激酶抑制劑以抑制VEGF的合成[8]。

IL-8也能夠促進腫瘤血管的生成，其主要作用機制主要包括促進內(nèi)皮細胞的增生、抑制內(nèi)皮細胞的凋亡、促進膠原酶的活性、增加血管通透性、趨化激活中性粒細胞使其分化為腫瘤相關(guān)的巨噬細胞。

1.4 腫瘤細胞分子遺傳學靶點：臨床研究表明90%以上的多發(fā)性骨髓瘤患者的染色體數(shù)目出現(xiàn)異常，其中超二倍體和非超二倍體均較為常見；50%的多發(fā)性骨髓瘤患者的13號染色體異常。染色體結(jié)構(gòu)異常多見于IgH易位，而致癌基因與IgH毗鄰，患者在IgH增強子的影響下，會出現(xiàn)疾病表型[9]。

2 多發(fā)性骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境的靶向藥物治療

臨床上常用于治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的藥物為來那度胺及其衍生物，來那度胺及其衍生物可以直接誘導多發(fā)性骨髓里細胞的凋亡，并可以抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓基質(zhì)細胞的相互黏附作用，進而抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓基質(zhì)細胞的分泌及其生物活性，并且能夠阻斷纖維生長因子和血管內(nèi)皮生長因子發(fā)揮抗血管生成作用[10]。

骨髓微環(huán)境能夠促進骨髓瘤細胞的生長，抑制腫瘤細胞的凋亡，這也是多發(fā)性骨髓瘤較難治療且容易復發(fā)的原因。來那度胺、硼替佐米、亞砷酸能夠直接作用于骨髓瘤細胞，并能抑制細胞因子的產(chǎn)生。但是骨髓瘤細胞接受靶向治療后的生存時間仍有待評價。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種臨床上常見的惡性漿細胞疾病，多發(fā)生于中老年人群。多發(fā)性骨髓瘤疾病能夠?qū)颊叩纳眢w功能造成嚴重的損傷，患者會出現(xiàn)貧血、出血、眼花、頭暈、肢體癱瘓、器官功能損傷等多種癥狀，對患者的身心健康和生命安全造成嚴重的損傷。現(xiàn)在臨床上主要對多發(fā)性骨髓瘤患者實施藥物靶向治療，以抑制腫瘤細胞的發(fā)展，誘使腫瘤細胞凋亡，進而改善患者的病情，延長患者的生存周期，提升患者的生活質(zhì)量。但是靶向治療的效果仍需要臨床上的不斷研究。