肝癌術后癌因性疲乏的發病機理及診療現狀

黃曉蒂， 梁子成， 田莎， 王茜， 田雪飛

湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

原發性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）為我國最為常見的惡性腫瘤之一。隨著診斷技術的提高，PLC早期確診率顯著提高，而外科手術治療為早中期患者的首選治療方法，主要包括肝切除術和肝移植術。PLC術后治療主要以防治腫瘤轉移復發為主，而手術創傷帶來的一系列炎癥反應，使肝癌術后患者5年腫瘤復發率高達40%～70%。因此，提高患者術后生活質量，關注術后康復治療，緩解術后后遺癥狀具有非常重要的意義[1]。據報道癌因性疲乏（Cancer Related Fatigue，CRF）是腫瘤術后及其治療期間最常發生和最令人痛苦的后遺癥狀之一，癌因性疲乏比睡眠失調、過度勞累導致的“正常”疲勞更嚴重、更持久、更令人虛弱，而且不能得到有效緩解[2]，CRF在腫瘤患者的總體發生率可達到19%～99%，且貫穿于腫瘤發生、發展及其治療的全過程中，在腫瘤幸存者完成治療后該癥狀可能仍會持續數月甚至數年[3-4]。本文就肝癌術后癌因性疲乏的發病機理及診療現狀進行綜述。

1 肝癌術后癌因性疲乏的發病機理

1.1 肝癌術后癌因性疲乏的現代醫學認識

癌因性疲乏的發病因素尚不明確，可能與腫瘤治療、生活習慣紊亂、情緒紊亂、患者身體情況等有關，發病與否及嚴重程度與手術治療有著最為密切的聯系[5]。肝癌術后的貧血、細胞因子分泌失調、下丘腦—垂體—腎上腺軸（Hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）失調、5-羥色胺（5-HT）神經遞質水平失調、三磷酸腺苷（ATP）含量的改變等都是導致癌因性疲乏發生的內在原因。迄今為止，認為細胞因子分泌失調，特別是促炎細胞因子水平的失調是癌因性疲乏發生的主要發病機制[6]。

1.1.1 肝癌術后炎癥與癌因性疲乏

腫瘤炎癥本身對于腫瘤的發生發展起到了至關重要的作用。在一項基于淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數建立的一種新的全身免疫炎癥指數（Systemic Immune-inflammation Index，SII）的研究中，探討了炎癥在肝癌預后價值中的重要地位[7]。腫瘤炎癥可通過刺激神經免疫信號通路參與癌癥相關疲乏的發生。機體為維持體內穩態，腫瘤的周圍產生促炎癥細胞因子，促炎因子可以通過刺激神經，向中樞神經系統發出信號，產生疲乏癥狀和其他行為變化。有研究發現，由腫瘤產生的促炎癥細胞因子所介導的周圍炎癥反應是癌癥相關疲乏的潛在機制，用藥物阻斷促炎細胞因子TNF-α之后，腫瘤患者的疲乏癥狀也獲得明顯緩解[8]。外科手術的治療手段也在一定程度上加重了炎癥反應的發生與發展，Cata JP等[9]的研究發現原發性膽道癌或轉移性肝癌術后炎癥和神經內分泌應激反應的標志物，如血漿IL-6和皮質醇濃度可在一定時間內持續峰值。

1.1.2 肝癌術后神經內分泌紊亂與癌因性疲乏

下丘腦—垂體—腎上腺軸是神經內分泌系統的重要部分，通過對糖皮質激素的調控作用影響參與調節體內多個器官的應激反應，HPA軸參與細胞因子的產生，研究表明HPA軸具有很強的抗炎作用，HPA軸可通過影響炎癥反應，導致疲乏癥狀的產生[10-11]。由于情緒心理壓力、腫瘤治療以及生活規律改變的影響，下丘腦—垂體—腎上腺軸呈現出皮質醇反應遲鈍，使得相關細胞刺激因子產生升高，可能是導致炎癥過程加劇的基本機制[12]。研究發現，因手術期麻醉可影響機體免疫系統刺激下HPA軸和交感神經系統的激活，造成免疫系統遲鈍而促使腫瘤的復發與發展[13]。

1.1.3 肝癌術后癌因性疲乏的其他可能機制

肝癌術后細胞免疫系統的激活，包括白細胞數量的增多都在加速著腫瘤患者疲乏癥狀的發生[14]。另一種可能是癌癥發病過程中炎癥加重與病毒的重新激活有關，最近一項關于乳腺癌的研究發現，癌癥患者巨細胞病毒（CMV）抗體滴度升高與疲乏有關[15]。眾所周知，原發性肝癌患者多伴有肝炎病毒復蘇，很有可能是肝癌手術后激活炎癥反應引起疲乏的潛在機制之一。

1.2 肝癌術后癌因性疲乏的中醫學認識

“癆者勞也，勞損氣血而為病也”，癌因性疲乏中醫發病機制主要是正氣不足，陰陽氣血虧損，臟腑虛損伴有夾痰、夾濕或氣血瘀滯[16]。肝癌的慢性消耗以及手術治療對于肝癌患者正氣的沖擊，加重了肝臟的虛損。肝臟長期虛損影響著肝臟的正常功能活動，導致肝臟中氣血逆亂，瘀滯、痰飲濕阻形成。因虛致實，虛實夾雜，痰飲濕的形成進一步遏阻氣血的正常運行，從而導致機體進一步虛損，難以恢復。這種惡性循環形成了肝癌癌因性疲乏癥狀的復雜病機，導致癌因性疲乏癥狀較其他疲乏癥狀更為持久，不易緩解，嚴重影響患者的康復與治療。聚類分析研究發現癌因性疲乏的主要證型為：腎陽虛證、肝氣郁結證、脾胃陰虛證、寒濕困脾證、肺氣虧虛證、脾氣虧虛證[17]。病位在肌肉，脾主肉，故脾的虛弱，氣血生化不足，是疲乏的主要病機。

2 現代醫學對肝癌術后癌因性疲乏的治療

肝癌手術影響患者術后疲乏發生的因素主要是貧血和抑郁，針對肝癌術后癌因性疲乏患者改善炎癥微環境、調節神經內分泌等需求，現代醫學主要的治療手段是抗貧血與抗抑郁治療。

2.1 抗貧血與癌因性疲乏

肝癌術后患者，術中大量出血，術后部分肝臟切除肝血竇貯存血液總量減少，血液循環系統異常運行，機體供氧、營養功能及肝臟解毒功能減弱，產生乏力、困頓等不適癥狀。異體輸血是緩解癥狀最快的方法，臨床上肝癌術后必要時會采取異體輸血的方法以迅速填補術中大量出血的空缺，達到治療癌因性疲乏的目的[18]。此外，王文紅[19]等通過臨床研究發現，促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）具有顯著改善疲乏的效果，實驗組采用健脾益腎化濁湯治療腎性貧血，患者的疲乏癥狀得到較好改善，其機理可能是通過增加血紅蛋白量，達到抗貧血效果，從而減輕疲乏癥狀。由于手術的打擊，巨噬細胞的活化和各種細胞因子的表達增加，進而導致內源性EPO合成不足，抑制骨髓中紅系前體細胞的分化，以及鐵代謝的改變，臨床治療上可給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）、白介素11（IL-11）處理。

2.2 抗抑郁與癌因性疲乏

抑郁在發生發展過程中會導致患者體內細胞因子水平失衡與體液系統紊亂，其原理包括：降低自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活力、生成更多的IL-1與IL-6等。杜春燕[20]通過研究270例肝移植患者的多維度疲乏癥狀量表發現，抑郁與疲乏存在密切關系，長期處于抑郁狀態容易導致機體免疫下降，加重患者病情。在長期抑郁狀態下，患者極易產生疲乏癥狀。有學者研究發現氯胺酮可以應用于抗抑郁治療，臨床療效較好，其抗抑郁的機制可能與下調IL-1β和IL-6的水平有關[21-22]。針對肝癌術后產生的疲乏癥狀，臨床治療上可結合抗抑郁手段進行交叉治療，干預炎癥微環境及調整神經內分泌，以達到更好的治療效果。

2.3 綜合護理與癌因性疲乏

綜合護理干預措施包括生活節律調控、心理護理、家庭護理干預等。榮玲[23]以80例原發性肝癌術后患者為對象，對觀察組實施延續性護理干預，通過SF-36、herth希望量表獲得數據并分析發現，延續性護理干預有助于改善試驗組的現實態度、積極行動及社交關系，提高生命質量。何珊珊等[24]對124例肝癌患者進行分組心理護理試驗，以Piper疲乏量表、焦慮自評表、抑郁自評表檢測，進行護理干預的實驗組各項評分均高于對照組，且差異具有統計學意義。可見，肝癌術后患者可采取綜合護理措施進行干預，結合心理疏導、適量運動，加強溝通交流可以降低肝癌術后癌相關性疲乏發生率，緩解肝癌術后患者癌因性疲乏癥狀，配合術后治療。

3 中醫對肝癌術后癌因性疲乏的治療現狀

在中醫治療方面，針對肝癌術后癌因性疲乏的方法主要有藥物療法，情志療法，運動康復療法、針灸療法及五音療法等，其主要依據肝癌術后癌因性疲乏發生發展的相關病因病機展開。

3.1 藥物療法

根據癌因性疲乏的腎陽虛證、肝氣郁結證、脾胃陰虛證、寒濕困脾證、肺氣虧虛證、脾氣虧虛證的六大臨床證型，主要治法可歸納為以下四點：

3.1.1 健脾益胃散寒法

肝癌患者術后大傷元氣，元氣耗傷，調節臟腑功能能力下降，針對脾胃陰虛證、寒濕困脾證、脾氣虧虛證所形成的脾虛性術后癌因性疲乏，采用健脾益胃散寒法可迅速恢復元氣，促進臟腑正常運轉。黎漢忠[25]通過Piper疲乏量表收集數據，分析發現采用健脾消積湯治療患者，治療組的情緒功能、角色功能、軀體功能、物理癥狀和整體健康狀況均優于對照組，陽國彬等[26]運用薯蕷丸治療惡性腫瘤化療患者43例，發現薯蕷丸可減輕惡性腫瘤化療患者的疲乏程度（治療組緩解率88.37%vs對照組65.12%，P＜0.05）。劉永葉[27]將補中益氣湯運用于CRF患者治療，取其補氣健脾、益胃生津之功效，采用疲勞癥狀測量表評價變化，發現治療組評分低于對照組，且惡心嘔吐等消化道不良反應明顯得到減輕。

3.1.2 補肺益氣法

肝癌術后患者氣虛可表現為肺氣損虛，百脈失司，濁氣無以排出，癌毒內郁所形成的肺虛性癌因性疲乏，采取補益肺氣法，起到促進體內外清濁交替、緩解術后疲乏的功效。劉志勇等[28]在臨床研究中通過60例癌癥患者對比發現中成藥參芪扶正注射液聯合甲地孕酮對于晚期癌癥患者CRF具有良好的癥狀改善效果，其30例聯合用藥組行為、情感、軀體以及認知狀況等方面都得到改善，其中醫作用機制取參芪扶正注射液的補益肺氣、驅邪扶正之效，其分子機制可能與轉化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α的表達相關。

3.1.3 疏肝養肝法

肝癌術后患者情志抑郁，肝失疏泄，血行不暢，津液輸布障礙，臟腑筋脈失養，且肝氣郁結，癌毒內盛，肝郁化火，生痰致瘀[29]。諸多病理產物，如火、痰、瘀等，進一步阻滯經脈，加重疏泄障礙，形成惡性循環，此時應用疏肝養肝法可切斷惡性循環，取得較好的治療術后癌因性疲乏成效。徐國榮[30]通過觀察128例癌因性疲乏患者，實驗組應用中成藥阿膠黃芪口服液治療，數據顯示：實驗組的KPS評分、生活質量評分等都優于對照組，且發現黃芪的提取物可明顯降低血清ALT、AST和減少HA、TNF-α含量，調節免疫功能，消除肝臟炎癥，改善肝功能，提示其對癌因性疲乏患者療效良好且臨床安全性高的優勢。馮正權[31]在臨床中使用四逆散加減以疏肝養肝，可提升患者生活質量。儲真真[32]運用疏肝養血法治療癌因性疲乏，應用柴胡疏肝散合四物湯加減，以柴胡疏肝散理氣活血，四物湯生血養肝，患者肝氣郁滯癥狀與肝血虛癥狀皆得到有效減輕。可改善肝癌術后患者本虛標實的狀況，閻麗珠[33]在臨床治療癌因性疲乏中運用益氣疏肝法治療癌因性疲乏，處方用藥以四君子湯為主方并加以疏肝理氣藥，具有良好收效。

3.1.4 補益腎陽法

肝癌患者術后腎氣受損，攝納無力，肺中自然清氣無法正常下納于腎，腎陽虛損，失于溫煦，陽虛不振，精神萎靡，生殖、氣化功能減退，出現呼多吸少、動則氣喘等癥狀，在術后腎虛性癌因性疲乏治療的過程中，補益腎陽法意義重大[34]。劉蓮方等[35]認為腎為人之根本，癌因性疲乏的治療應把握以腎為切入點的方向。李志明[36]通過觀察60例癌因性疲乏患者發現，健脾益腎法的治療組在行為維度、認知維度、感覺維度等方面顯著優于對照組。王沁[37]研究67例癌因性疲乏患者，發現運用益腎化瘀解毒方的觀察組中，骨痛、貧血緩解率達95.8%，厭食癥狀改善率10%。宋和新[38]將龜鹿二仙膏應用于腎陽虛患者，使患者腎陽得以滋養，精神倦怠、肢體乏力等腎陽虛癥狀得到減輕，其生活質量得到提高。

3.2 情志療法

中醫認為情志病是情志活動異常的疾病，情志活動是人體臟腑精氣對外界刺激的應答；肝癌術后CRF患者身體長期處于疲乏，易并發情志不遂，或心生煩悶、肝火旺盛，或意志低沉、氣機郁滯，氣血運行失常，津液代謝受阻，機體失于濡養，則易形成虛證。同時氣機郁滯，津液代謝異常，癌毒內盛，郁積化火，焦灼陰液，形成虛證。此時患者情志失常，且身心疲憊，容易導致抑郁發生，極大地降低了肝癌術后患者的生活質量。

張輝等[39]將130例CRF患者分組研究發現，在常規臨床治療基礎上加入中醫情志療法措施，采取針對性手段，如言語開導法、移情易性法、情志相勝法、情志制約法、順情解郁法、釋疑解惑法等，有利于減緩患者疲乏程度，提高患者KPS評分與后續治療依從性，李禹其[40]對44例原發性肝癌患者在常規護理基礎上進行中醫情志護理，通過開導式、轉移式、情勝式、靜式等心理調節方法減輕患者的緊張、焦慮等負面情緒，且觀察組術后并發癥為54.5%，遠低于對照組的79.6%。

3.3 其他療法

BANZER W等[41]發現，運動療法可通過增加患者的肌肉力量、提高患者的有氧適能及其心理社會功能等，緩解術后CRF患者疲乏癥狀。修閩寧[42]研究發現，八段錦運動能輔助減輕CRF患者疲乏的程度，改善臨床治療效果，提高患者的生活質量。邱萍等[43]通過觀察71例癌因性疲乏患者臨床研究發現，八段錦聯合中醫情志護理可以改善癌因性疲乏及焦慮、抑郁癥狀，提高患者的生活質量。以上運動療法改善CRF的可能機制是通過刺激垂體β內啡肽的分泌，發揮β內啡肽增強機體對強刺激的耐受力、生理鎮靜的功能，從而減輕CRF的相關癥狀[44]。金玲[45]研究發現，子午流注擇時五行音樂可減輕胃癌患者的癌因性疲乏癥狀，提高其睡眠質量。

另一方面，中醫針灸在治療癌因性疲乏方面取得了一定的進展。臨床可通過針灸治療方式可通過對腫瘤直接作用、腫瘤治療過程中產生的相關不良反應和并發癥以及改善患者心理狀況等方面來有效改善患者的癌因性疲乏癥狀，從而有效提高患者的生存質量[46]。焦培娟等[47]經過研究發現針對足三里、三陰交、合谷等穴位進行每天6次，每次1分鐘的周期性按壓可明顯改善CRF癥狀。

此外，基于中醫相生相克原理的五音療法，具有調神、悅心、舒肝、解郁的功能，可以通過影響下丘腦—垂體—腎上腺軸減輕肝癌患者的疲乏癥狀[48]。陳蘇娟等[49]通過研究64例中晚期癌癥患者，對比研究發現在綜合性中醫護理針對性加入角、徵、宮、商、羽對應屬性的肝、心、脾、肺、腎5套音樂，發現干預組的負面情緒得到有效緩解，癌因性疲乏狀況得到明顯減輕（P＜0.05）。

4 小結

肝癌術后炎癥微環境的形成、神經內分泌的失調及自身免疫系統的紊亂等諸多因素下，都會導致術后癌因性疲乏的發生。中醫認為，肝癌手術一定程度上損傷患者正氣，正氣不足、氣血陰陽虛損，導致疲乏癥狀的出現。目前針對肝癌術后癌因性疲乏主要的治療手段包括藥物治療和非藥物治療。藥物治療主要是補充激素以對抗炎癥反應、藥物調節神經內分泌以及在辨證基礎上中醫藥的使用。非藥物治療主要包括綜合護理、有氧運動與中醫導引術、針灸及五音療法等。在目前已知的治療手段下肝癌術后癌因性疲乏均能在一定程度上得到改善，但由于其發病因素多樣、發病機制復雜、患病個體差異大，單一的治療措施并不能取得長效持久的效果。輸血、使用激素等治療措施見效快但副作用大，而中醫藥治療手段療效較好，在CRF的治療中特色鮮明，已在臨床中廣泛應用。本文系統總結肝癌術后癌因性疲乏的綜合治療手段，以冀為日后開展肝癌術后癌因性疲乏的相關研究、形成肝癌術后癌因性疲乏的臨床規范診療方案提供思路。