止痛消結(jié)散外敷治療原發(fā)性肝癌癌痛的臨床研究

郭玉玉， 郁沙莎， 潘波， 張玉忍， 劉彬， 翟笑楓

海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433

在我國(guó)，原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤中發(fā)病居第4位和致死病因居第3位的腫瘤疾病，嚴(yán)重威脅人民的生命和健康[1-2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，臨床上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大多為中晚期。常常伴有黃疸、發(fā)熱、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是伴隨的癌性疼痛常給患者帶來巨大的身體和精神痛苦，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量。目前，臨床上對(duì)癌性疼痛的治療，基本采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）提出的“癌痛三階梯”規(guī)范治療方案，治療效果雖然比較確切，但止痛藥使用后的不良反應(yīng)也比較多，而且成癮性強(qiáng)，致使部分患者達(dá)不到較好的治療效果，對(duì)患者的身心狀況、家庭和社會(huì)功能產(chǎn)生了嚴(yán)重影響[3]。

中醫(yī)外用給藥具有易吸收、起效快、操作方便、無創(chuàng)、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，從而易于被患者所接受[4-5]。本研究以原發(fā)性肝癌伴有輕度癌痛患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，初步評(píng)價(jià)止痛消結(jié)散外敷治療肝癌輕度癌痛的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入病例為2012年1月至2012年12月期間在長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科住院的原發(fā)性肝癌輕度癌痛患者共60例。按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組30例和安慰劑組30例，未出現(xiàn)脫落病例。通過對(duì)兩組患者治療前在年齡、性別、卡氏評(píng)分（karnofsky performance status，KPS）、疼痛病史、腫瘤分期及NRS評(píng)分等方面進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[6]；通過病理檢查或經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診為原發(fā)性肝癌。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合原發(fā)性肝癌診斷；②NRS評(píng)分為1～3分，存在肝區(qū)疼痛的患者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月；④KPS＞60分；⑤患者及其家屬都同意參加本研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（n=60）

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及精神病者；②出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如難治性腹水、腹腔內(nèi)感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔內(nèi)出血等；③妊娠期或哺乳期婦女；④過敏體質(zhì)，既往對(duì)多種藥物嚴(yán)重過敏，或?qū)σ阎幬锍煞只蚱渌魏屋o料過敏者；⑤在觀察期開始前的1周內(nèi)及觀察周期內(nèi)進(jìn)行手術(shù)、介入、射頻消融治療或神經(jīng)阻斷治療者。

1.5 退出標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥或特殊生理變化，根據(jù)醫(yī)生判斷不宜繼續(xù)接受治療者；②受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%），或自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；③治療期間出現(xiàn)疼痛加重。

1.6 藥物制備

止痛消結(jié)散：由海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系中藥教研室統(tǒng)一制備，方藥組成：乳香、沒藥、血竭、冰片、山慈菇等份，統(tǒng)一過200目篩備用。按統(tǒng)一劑量，分小袋密封儲(chǔ)存?zhèn)溆谩Ｉ鲜鏊幬镉珊＼娷娽t(yī)大學(xué)中醫(yī)系中藥教研室制作成50 mm×50 mm膏狀貼劑。安慰劑：模擬止痛消結(jié)散外觀，嚴(yán)格遵循止痛消結(jié)散操作流程制作而成，主要成分為糊精、色素。按照止痛消結(jié)散相等劑量，分小袋密封儲(chǔ)存?zhèn)溆谩Ｉ鲜鏊幬镉珊＼娷娽t(yī)大學(xué)中醫(yī)系中藥教研室制作成50 mm×50 mm膏狀貼劑。

1.7 治療方法

基礎(chǔ)治療：兩組患者均采用內(nèi)科常規(guī)保守治療，包括靜脈滴注華蟾素、谷胱甘肽等對(duì)癥處理。患者按分組分別以止痛消結(jié)散或安慰劑外敷于患者的疼痛部位，貼敷前先以溫水清潔局部皮膚，每個(gè)部位每天1貼，于貼敷6h后取下，療程為7 d。臨時(shí)及合并用藥：出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)，給予5 mg即釋嗎啡口服。

1.8 觀察指標(biāo)

（1）疼痛緩解率：采用數(shù)字評(píng)分法（NRS），根據(jù)患者在治療開始前、治療過程中第1～7天（每天敷藥前及開始敷藥后1、2、3、6小時(shí)）對(duì)應(yīng)開始敷藥前的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行記錄。

（2）鎮(zhèn)痛的滿意度：采用5級(jí)評(píng)價(jià)法[7]（非常滿意、滿意、普通、不滿意、極不滿意）對(duì)鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)估。

（3）生命質(zhì)量評(píng)分：采用《肝癌患者生命質(zhì)量測(cè)定量表2.0版（QLQ-HCC18）》，指導(dǎo)患者于治療前及治療后第8天進(jìn)行評(píng)分。該量表是Blazeby等[8]在EORTC QLQ-C30生命質(zhì)量核心量表系列添加肝癌患者生命質(zhì)量評(píng)估的特異模塊而開發(fā)的子量表，以此作為E0RTC QLQ-C30的補(bǔ)充。EORTC QLQ-HCC18包括8個(gè)維度，疲乏、軀體改變、黃疸、營(yíng)養(yǎng)改變、疼痛、發(fā)熱、性生活改變及腹脹，形成總條目數(shù)18的量表[9]，采用Likert 4級(jí)評(píng)分（1～4分），1分為沒有，2分為有點(diǎn)，3分為相當(dāng)，4分為非常，癥狀維度得分越高表明生命質(zhì)量越差。

（4）不良反應(yīng)及安全性觀察：①由相關(guān)責(zé)任人于治療期間進(jìn)行仔細(xì)觀察并記錄（囑患者及時(shí)告知不適癥狀）；②實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前及治療第8天査血常規(guī)及肝腎功能。

1.9 療效判定

使用數(shù)字計(jì)量評(píng)估疼痛的強(qiáng)度，數(shù)字范圍為0～10，代表不同程度的疼痛。0為“不痛”，10為“極痛”，讓患者根據(jù)自己疼痛情況點(diǎn)出最代表其疼痛程度的數(shù)字[10]。計(jì)算兩組治療前后的數(shù)值變化，統(tǒng)計(jì)P值。

1.10 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料的治療前后變化情況采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；觀察組間差異情況采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者在NRS評(píng)分方面的比較

治療期間，每天對(duì)開始敷藥后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)進(jìn)行觀察。結(jié)果如表2示，治療組治療后的NRS評(píng)分下降明顯，相應(yīng)時(shí)點(diǎn)治療前后的評(píng)分下降水平較安慰劑組顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者在治療第一天NRS變化比較

如圖1所示，用藥第一天治療組在開始敷藥后的2小時(shí)內(nèi)NRS評(píng)分呈明顯的下降趨勢(shì)，而對(duì)照組只在1 h內(nèi)出現(xiàn)短暫下降，同時(shí)治療組療效達(dá)到最佳是在敷藥后2小時(shí)左右，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而相同的敷藥時(shí)間，治療組NRS下降的程度明顯大于安慰劑組，敷藥6小時(shí)結(jié)束時(shí)治療組疼痛數(shù)字評(píng)分下降程度較安慰劑組明顯，安慰劑組的NRS呈回升趨勢(shì)，提示止痛消結(jié)散存在持續(xù)性療效。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)治療組與安慰劑組患者的NRS評(píng)分()

表2 不同時(shí)間點(diǎn)治療組與安慰劑組患者的NRS評(píng)分()

時(shí)間第一天第七天組別治療組安慰劑組治療組安慰劑組敷藥前2.73±0.44 2.40±0.49 1.83±0.64 2.16±0.53敷藥后1 h 1.96±0.61 1.90±0.71 1.10±0.66 1.56±0.67敷藥后2 h 1.10±0.54 1.86±0.73 0.83±0.53 2.00±0.69敷藥后3 h 1.53±0.57 2.16±0.64 1.16±0.74 2.06±0.58敷藥后6 h 1.46±0.68 2.10±0.80 1.10±0.75 2.13±0.62

圖1 治療組、安慰劑組起效時(shí)間比較

2.3 兩組患者在鎮(zhèn)痛滿意度方面的比較

使用卡方檢驗(yàn)比較兩組患者治療后鎮(zhèn)痛效果的滿意度，治療組的鎮(zhèn)痛滿意度高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者在生命質(zhì)量評(píng)分方面的比較

如表4所示，使用t檢驗(yàn)比較兩組治療前后生命質(zhì)量評(píng)分，在黃疸、發(fā)熱、性生活改變方面，同組治療前后及兩組之間治療前后生命質(zhì)量評(píng)分變化的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在疲乏、軀體改變、營(yíng)養(yǎng)改變、疼痛、腹脹方面，同組治療前后及兩組之間治療前后生命質(zhì)量評(píng)分變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明不同治療方法對(duì)生命質(zhì)量的影響存在差異，治療后治療組在疲乏、軀體改變、營(yíng)養(yǎng)改變、疼痛及腹脹方面較對(duì)照組有明顯改善。

表3 治療后兩組患者的鎮(zhèn)痛滿意度的情況

表4 治療前后不同處理組之間患者生命質(zhì)量得分()

表4 治療前后不同處理組之間患者生命質(zhì)量得分()

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與安慰劑組治療后相比，②P＜0.05

治療后73.45±9.23 61.15±6.23 28.55±6.44 41.78±9.43 92.33±9.12 15.54±8.14 54.89±16.32 40.12±7.34項(xiàng)目疲乏軀體改變黃疸營(yíng)養(yǎng)改變疼痛發(fā)熱性生活改變腹脹治療組治療前70.14±9.87 60.34±8.21 31.15±4.56 40.43±6.62 92.67±10.12 15.13±4.30 52.12±10.43 36.45±6.42治療后62.25± 10.42①②56.25± 7.65①②30.38±3.12 37.34± 7.32①②86.88± 8.45①②14.23±7.12 52.38±13.05 34.19± 5.45①②安慰劑組治療前71.55±8.56 60.76±6.34 29.80±8.76 42.10±5.54 91.78±8.87 14.87±5.22 53.89±14.67 37.99±8.14

3 止痛消結(jié)散的不良反應(yīng)及安全性觀察

在不良反應(yīng)方面，僅治療組使用止痛消結(jié)散外用方出現(xiàn)1例皮膚潮紅、騷癢，經(jīng)臨床判斷為膠布過敏，改用脫敏膠布后癥狀消失。因治療組與安慰劑組均未出現(xiàn)影響患者進(jìn)一步治療的不良反應(yīng)，故未做統(tǒng)計(jì)分析。我們對(duì)止痛消結(jié)散的安全性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)臨床意義治療前后未見明顯變化（P＞0.05）（表5、6）。

表5 治療前后不同處理組之間患者血常規(guī)比較()

表5 治療前后不同處理組之間患者血常規(guī)比較()

組別治療組安慰劑組時(shí)間治療前治療后治療前治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.040±3.186 6.080±3.089 5.793±3.304 5.615±2.982血小板（PLT）140.533±68.732 142.242±55.654 149.267±88.576 148.833±87.152紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.992±0.584 3.987±0.590 4.004±0.743 3.992±0.764血紅蛋白（HB）111.078±28.515 112.034±22.785 120.867±24.744 117.433±23.728

表6 治療前后不同處理組之間患者血生化比較()

表6 治療前后不同處理組之間患者血生化比較()

組別治療組安慰劑組時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT 46.400±34.534 44.533±34.035 65.833±63.219 66.300±79.297 AST 71.233±76.901 68.233±72.782 100.867±112.443 99.300±114.389 BUN 8.687±3.227 7.653±5.453 4.587±2.505 4.627±2.774 Cr 67.727±15.465 65.773±31.055 61.100±28.365 61.833±34.098

4 討論

癌性疼痛（以下簡(jiǎn)稱“癌痛”）是指由癌癥本身或與癌癥相關(guān)因素所導(dǎo)致的疼痛，它是癌癥患者最常見和最難忍受的癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。WHO已將其納入癌癥綜合規(guī)劃治療內(nèi)容之中[11]。據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，在全球每年新增的700萬患者中，52%～63%的腫瘤患者存在不同程度的疼痛，中重度癌痛患者可達(dá)30%以上，其中有多達(dá)70%的腫瘤患者未能接受有效的疼痛治療[12]。尤其在我國(guó)，由于醫(yī)療條件有限、資源分布不均等原因，很多患者在確診后已屬腫瘤中晚期。癌痛是原發(fā)性肝癌最常見的并發(fā)癥之一，極大的影響患者的生活質(zhì)量。80%～90%中晚期肝癌患者會(huì)出現(xiàn)肝區(qū)或者腹部疼痛的癥狀，如何可以有效緩解疼痛癥狀、提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生命是中晚期肝癌患者的治療重點(diǎn)之一。

目前在臨床上，WHO提出的癌痛三階梯規(guī)范治療方案被廣泛采用。但在治療過程中，患者會(huì)出現(xiàn)對(duì)藥物的成癮性、耐受性以及不良反應(yīng)等問題。基于上述問題，尋找有效的補(bǔ)充或替代措施成了目前亟待解決的問題。中醫(yī)外治法治療癌痛，一方面可以減少患者口服西藥止痛帶來的惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應(yīng)，另一方面具有安全性高、止痛迅速、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。中醫(yī)外治法對(duì)癌痛的治療有很好的療效，在臨床上應(yīng)用廣泛，是三階梯止痛治療的有益補(bǔ)充。外治宗師吳師機(jī)曰：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者，法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變化”。中醫(yī)外治法主要通過膏劑、散劑、巴布劑等通過局部敷貼、涂擦、熏洗等方法，將中草藥制劑直接接觸于人體體表來治療，使中草藥透過皮膚、黏膜、經(jīng)腧穴等部位直接吸收，從而發(fā)揮局部及整體的治療作用[13]。

止痛消結(jié)散是長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科陳喆主任的經(jīng)驗(yàn)方，主要由血竭、乳香、沒藥、山慈菇、冰片等藥物組成。君藥：血竭，性平，味甘、咸，歸心、肝經(jīng)，具有祛瘀定痛、止血生肌之效。現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[14]，化學(xué)法和生物法誘導(dǎo)的劍葉龍血樹所產(chǎn)血竭可以顯著減少冰醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)，效果與陽性對(duì)照阿司匹林相當(dāng)，其主要抗炎鎮(zhèn)痛作用來自于龍血竭皂甙[15]。臣藥：乳香、沒藥伍用。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“二藥并用，為宣通臟腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥，故凡心胃脅痛，肢體關(guān)節(jié)諸痛皆能治之。”乳香，性溫，味辛、苦，歸心、脾、肝經(jīng)，具有調(diào)氣活血、定痛、消腫、生肌之效。乳香可以使血小板粘附性明顯降低，起到活血化瘀止痛的作用[16]。沒藥，性平，味辛、苦，歸心、肝、脾經(jīng)，具有消腫定痛、散血作用。沒藥中的呋喃桉葉烷-1，3-二烯有鎮(zhèn)痛效果[17]。徐仲航[18]用沒藥提取物以50 mg/kg的劑量注入小鼠體內(nèi)，小鼠可以忍受注射乙酸引起的劇烈疼痛。佐藥：山慈菇，味咸，性寒，歸肝、肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒的功效。《開寶本草》謂其“亦摩敷熱瘡惡腫，金瘡下血”。現(xiàn)代研究證實(shí)[19]山慈菇具有抗腫瘤作用，由于其兼有抗腫瘤的作用，臨床上更容易被腫瘤病人所接受。使藥：冰片，又名梅花冰片、龍腦冰片等，性寒，味辛、苦，歸心、脾、肺經(jīng)，具有清熱止痛、開竅醒神的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，冰片促進(jìn)藥物吸收主要通過3種方式[20]。一是增加血腦屏障的通透性，促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障；二是提高其他藥物的血藥濃度，提高其他藥物生物利用度，發(fā)揮其“佐使則有功”特點(diǎn)；三是促透皮吸收，其促透皮作用主要是改變皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)分子排列以增加流動(dòng)性。而且冰片還有消腫止痛、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用，臨床上常用于治療燒燙傷[21]。止痛消結(jié)散按照中藥方劑君臣佐使配伍得當(dāng)，共湊活血化瘀、散結(jié)止痛之功。臨床上用于治療癌性疼痛，目前已獲國(guó)家發(fā)明專利一項(xiàng)[22]。

本研究結(jié)果顯示，止痛消結(jié)散能有效減輕肝癌患者的輕度癌痛，減少疼痛時(shí)間，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，從而提高患者的生活質(zhì)量。研究結(jié)果表明，止痛消結(jié)散應(yīng)用中醫(yī)“內(nèi)病外治”的理論，在治療原發(fā)性肝癌輕度癌痛方面取得了良好的療效，不僅可以避免內(nèi)服止痛藥物造成的惡心嘔吐、便秘、出血等胃腸道反應(yīng)，也可以大大減少止痛藥物的應(yīng)用，降低止痛藥物帶來的各種毒副作用。同時(shí)，由于癌痛等癥狀得到緩解，患者生活質(zhì)量也得到明顯提高。

綜上所述，止痛消結(jié)散能有效緩解原發(fā)性肝癌患者輕度癌性疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。本研究中尚未發(fā)現(xiàn)止痛消結(jié)散的相關(guān)不良反應(yīng)。今后我們將深入探討止痛消結(jié)散的鎮(zhèn)痛機(jī)制，進(jìn)一步明確作用靶點(diǎn)，更好地為臨床服務(wù)。