中醫藥聯合射波刀治療原發性肝癌的經驗評述

練祖平， 白廣德， 謝有科

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腫瘤科，廣西 南寧 530000

原發性肝癌（以下簡稱肝癌）多合并肝炎、肝硬化，在過去很長一段時間里，被視為放療禁區。隨著放療技術的進步，原有的二維放療模式，已經被越來越精準的三維適型放療、調強放療、影像引導的立體定向放療取代，由于其精準的靶區照射，更好的肝臟組織保護，目前，放射治療已成為肝癌的有效治療方法之一[1]。

隨著臨床上肝癌放射治療越來越廣泛的開展，放療相關不良反應如肝炎的激發、肝硬化的加重，以及遠期療效欠佳等，也受到了臨床醫生的重視。西醫對這些問題多采用加強抗病毒治療、糖皮質激素減輕炎癥水腫，以及合用靶向藥物等方法，但療效并不理想。本研究團隊應用中藥聯合射波刀立體定向放療治療肝癌并預防放療不良反應，取得了一定的成效，下面談談體會。

1 原發性肝癌放射治療的發展

手術是治療肝癌的主要手段，但由于肝癌發病隱匿，確診時已有80%的患者不適合手術，即使做了手術，復發率也高達50%。對于不能手術或術后復發的患者，介入栓塞治療、射頻消融、無水酒精注射等方法，給患者帶來了可選擇的治療手段，但這些方法也有局限性，如栓塞后的側支循環建立、病灶位于肝臟邊緣或肝門區、肝門及腹膜后淋巴結轉移等。此外，還有部分患者因年老體弱、合并重要臟器疾病而不宜采用手術、介入栓塞、射頻消融等方法治療。因此，急需一種無創的方法滿足臨床治療的需要。

放射治療通過電離發出放射線損傷腫瘤細胞DNA，從而達到殺滅腫瘤的目的，是腫瘤治療的主要手段之一。傳統的放射治療由于設備和技術落后，在采用放療方式（移動條照射）治療肝癌的實踐過程中，雖可殺滅肝臟腫瘤細胞，但也對正常肝組織造成了嚴重的傷害，甚至導致肝功能衰竭，因此，在很長的一段時期，肝癌的放療停滯不前。最近十多年以來，人們對放療的設備和技術不斷改進，把原來的二維放療發展為三維適型放療、調強放療、影像引導的立體定向放療，腫瘤靶區照射的精準度越來越高，正常組織受到更好的保護，加上放射生物學的發展，人們對肝癌的放射敏感性有了進一步的認識，如肝細胞性肝癌的α/β≥10，相當于低分化鱗癌，對放療敏感，部分肝臟可以接受較高的放療劑量等。因此，人們重新探討了肝癌的放療，并已在照射技術、靶區勾畫、照射劑量、病人的選擇等方面形成了共識，在近期有效率、遠期生存率等方面都取得了良好的效果[2-3]。

隨著放療設備的更新以及放射技術的提高，特別是呼吸追蹤技術的應用，可以實時追蹤隨呼吸運動的腫瘤位置，使得治療的誤差達到亞毫米級，極大地提高了照射的精準度。集合立體定向和呼吸追蹤、影像引導為一體的射波刀，成為了肝癌放療的主要治療技術。研究發現，肝癌的射波刀治療效果與射線劑量相關，在一定范圍內，射線劑量越高，治療效果越好[3-4]。但是，正如其它放療技術一樣，射波刀也有它的局限性。首先，腫瘤中的乏氧細胞同樣對射波刀的射線抗拒；其次，由于射波刀以數百條射線束投照到腫瘤靶區，低劑量區覆蓋正常肝組織的范圍廣，盡管3～4級的放射性肝損傷極少發生，但1～2級的肝損傷發生率要比常規的三維適型放療、調強放療高。因此，改善腫瘤中乏氧細胞的氧合，提高治療效果，降低放射副反應發生率，同樣是射波刀治療肝癌面臨解決的問題。

2 中醫藥聯合放射治療的理論背景

中醫學認為放射線屬火邪，熱毒，放射治療的方法在中醫學上可歸屬“灸術——溫灸”范疇，具有針對“阿是穴”治療的特點。腫瘤為有形之物，在中醫學上屬于“積證”、“積聚”?！端貑枴㈥庩枒蟠笳摗吩唬骸瓣柣瘹?，陰成形”。張景岳亦認為：“陽動而散，故化氣，陰靜而凝，故成形?！闭f明腫瘤屬陰證，屬寒。放療屬“溫灸”，通過熱效應以扶正祛邪，起到溫化寒凝，疏通經絡的作用。這樣理法相合，放療通過現代高科技與中醫學理論相結合治療腫瘤，切中病機，可直達病所，取得佳效。然而，依據中醫溫病學理論，放射線具有“火熱毒邪”的特點，即因照射時間的延長和劑量的增加，放射線的作用可由治病的“溫熱”向致病的“火毒”轉變，臨床上常見因照射劑量超過了正常組織耐受的閾值而出現致病的副反應——放射性損傷，也是肝癌放射治療過程中最嚴重的不良反應，一般發生在放療后6～8周。

放射性肝損傷的發生與肝臟照射的體積、總劑量、單次分割劑量、肝功能Child-Pugh分級以及肝硬化程度有關。放射性肝損傷的組織學特點為靜脈閉鎖，肝小葉中央不同程度的肝細胞變性、壞死，肝細胞索紊亂，中央靜脈及血竇擴張、淤血，膽管周圍可見炎性細胞浸潤，肝小葉內亦可見散在炎細胞浸潤，中央靜脈及血竇周圍可見膠原纖維沉積，匯管區內膠原纖維沉積明顯。放療所導致的輕度肝損傷，如靜脈閉鎖淤血等，相當于中醫學所說的經脈瘀阻、氣滯血瘀等病機改變，其臨床癥狀符合肝郁脾虛證候表現；嚴重的放射性肝損傷，如膽管周圍炎性細胞浸潤、肝細胞變性壞死而致的肝炎、肝功能不全、腹水等，類似于中醫溫病學中描述的熱毒致病的證候，其臨床癥狀符合肝熱血瘀、氣陰兩虛證表現。臨床上常見肝癌放療后，患者在一定時間內出現以下中醫臨床證候：如肝熱血瘀證，表現為胸脅疼痛拒按，或胸脅熾痛不適，煩熱，口干唇燥，大便干結，小便黃或短赤；氣陰兩虛證，表現為神疲乏力，短氣懶言，口干燥熱，納呆畏食，煩躁不眠，溺短便數等。為了提高放射治療的效果，減輕其放射副反應，可針對肝癌放療所引起的肝損害程度不同，相應地配用不同的中醫治則方藥。根據肝癌放射治療后肝損傷的組織學特點，中醫活血化瘀、軟堅散結的治法應貫穿于肝癌放療的全過程。

中醫學認為，肝氣郁結，則氣機不暢，久則氣滯血瘀；肝氣橫逆犯胃，易致脾胃運化失常，則痰濕內生，氣滯、血瘀、痰濕互結，導致癥瘕積聚的發生。疏肝健脾理氣、化瘀軟堅散結是中醫治療肝癌的基本法則。健脾理氣中藥與放療聯合，能明顯提高放療效果，可能與以下兩方面作用有關：一是腫瘤細胞對放射的敏感性與細胞的氧合程度有關，富氧細胞敏感，乏氧細胞耐受，健脾理氣中藥可通過改善乏氧細胞的氧合程度提高其放射敏感性；同時，健脾理氣中藥有抑制腫瘤細胞生長的作用，與放療聯合能起協同作用。關于疏肝健脾中藥可以抑制腫瘤生長，協同放療，提高腫瘤控制率、提高遠期治療效果，基礎實驗及臨床研究都已證實。李東鴿[5]采用免疫組化法，以H22細胞株接種的小鼠肝癌實體瘤為模型，觀察腹水方（白術、茯苓、土茯苓、葫蘆、黑丑、炒枳實、大腹皮、厚樸、甲珠）對小鼠肝癌的抑制作用及機理。結果發現，中藥腹水方對H22小鼠腫瘤組織有明顯的抑制作用，作用機制可能是調節血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的蛋白表達來抑制腫瘤血管的生成。另有研究證實，健脾中藥可以增強放射線誘導的HCC細胞生長抑制和凋亡死亡，其機理可能是通過調節Akt信號通路，抑制了輻射條件下肝癌細胞中DNA修復相關蛋白的活性，包括共濟失調-毛細血管擴張突變（ATM）和DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK），誘導HepG2細胞損傷[6]。李杏英等[7]探討了黃芪四君子湯對老年原發性肝癌放療患者放射增敏及免疫功能的影響，結果顯示，黃芪四君子湯能明顯提高放療效果，改善免疫功能，調節肝功能指標。

3 中醫藥聯合放療在肝癌不同階段中的治療策略

3.1 疏肝健脾為先，整體調治小肝癌

對于病灶小于5厘米的小肝癌患者，由于放療時照射野比較小，受照射的肝組織較少，放療所引起的副反應較少且輕，放療聯合中藥的主要目的是增效減毒，通過中醫中藥調治，改善腫瘤病人的致癌體質和放射治療所致的瘀血狀態，提高細胞的氧合度，從而達到提高放療效果，降低放療后的副反應和復發轉移率的目的。

對于小肝癌患者，我們采用中藥聯合射波刀治療。在開始放療前一周即給與口服疏肝健脾理氣中藥，一直到放療結束，之后在疏肝健脾理氣的基礎上，加上化瘀軟堅散結中藥繼續口服2～4個月。結果發現，患者1、3和5年生存率分別為94.1%、73.5%和64.3%[4]，對比其他研究單純放療的患者1、3、5年生存率為90.7%、56.3%、41.4%[8]，遠期生存率明顯低于聯合中藥治療的患者。將放療聯合中藥治療患者與外科手術患者比較發現[9]，手術組1、3、5年生存率為93.9%、83.1%、64.4%，中藥聯合放療組1、3、5年生存率為96.3%、81.8%、70.0%（P＞0.05），兩組病人的生存情況沒有顯著性差異。這些結果表明，對于小肝癌患者，放療前即開始予患者口服疏肝健脾理氣中藥，放療后在疏肝健脾理氣基礎上加化瘀軟堅散結中藥繼續治療2～4個月，能夠明顯提高肝癌的放療效果，遠期生存率達到外科手術的水平。

3.2 養陰保肝為主，減輕大肝癌放療并發癥

大肝癌是指單個病灶直徑＞5 cm，呈膨脹性生長、有包膜或假包膜形成的大肝癌或巨大肝癌，其腫瘤生物學特性與小肝癌相同。在我國，由于人們定期體檢觀念不強，大肝癌患者占初診肝癌患者的大多數。這些患者使用單一治療手段往往難以得到病情控制，而應用血管栓塞治療、立體定向放療、化療等綜合手段則能提高療效，降低單一治療方法帶來的不良反應，擴大治療適應癥[10]。但大肝癌放射治療會有較多的肝組織和周圍胃腸道組織在照射范圍內，較易發生不同程度的放射性肝炎、腸炎等并發癥。此時的中醫治療，主要為預防和減輕放射副反應，在此基礎上提高患者的總體生存率。中醫學認為：放射線乃屬熱毒之邪，其侵襲于肝，易耗氣傷陰，久則導致津虧血瘀。因此，養陰解毒、益氣活血、化瘀散結是中藥聯合放療治療大肝癌的治則。寧雪堅等[11]觀察了軟肝利膽湯（柴胡，黃芩，半夏，紅參，甘草，田基黃，垂盆草，茵陳，夏枯草，生牡蠣，延胡索，姜黃）對介入聯合三維適形放療治療肝癌后肝臟功能的影響，結果發現，單純介入+放療組2～3級肝臟毒性發生率為65.9%，遠高于聯合中藥組的17.5%。研究證實，活血化瘀類中藥能改善腫瘤局部血流量及腫瘤組織缺氧，增強放療敏感性，放療聯合活血化瘀藥為主的中藥在食管癌和鼻咽癌的治療中都有放療增敏、癥狀改善及生存期延長等功效[12-13]。這些研究結果說明，益氣養陰、活血化瘀等中藥聯合放療治療肝癌，能明顯提高遠期生存率、減輕放射性肝損傷。

我們采用養陰解毒化瘀中藥聯合射波刀治療大肝癌，肝臟毒性明顯減輕，放療效果明顯提高。針對大肝癌患者，我們在放療期間先給與自擬養陰解毒化瘀湯治療，組方為：沙參、太子參、麥冬、生地、桑葉、玉竹、天花粉、枳殼、木香、石斛、白芍、郁金、知母、黃芩、玄參、牡丹皮、王不留行、柴胡、當歸、三七。方中黃芩、柴胡、桑葉清熱解毒，沙參、太子參、麥冬、生地、玄參、玉竹、天花粉、石斛、白芍、知母益氣養陰，枳殼、木香、郁金、牡丹皮、王不留行、當歸、三七理氣活血、化瘀散結，諸藥合用，共奏養陰解毒、益氣活血、化瘀散結之功。本方服至放療結束后一個月，再根據患者的具體情況進行處方加減，繼續服中藥治療1～2年。該組患者雖然病灶較大，但經過我們的中西醫結合治療，副反應并不明顯，隨訪104例患者至放療結束5個月時，有23.1%的患者出現2～3級肝臟毒性，無4級肝臟毒性發生[14]；遠期療效方面，1、3年生存率為62.4%、32.9%，部分患者在給與中藥聯合放射治療之前，先行1～2次介入栓塞，1、3年生存率可達75.5%、50.8%[10]，而單純介入聯合放療患者，1、3年生存率為74.3%、36.7%，有29.7%的患者出現2～3級肝臟毒性，無4級肝臟毒性發生[15]。我們的治療結果表明，放療中及放療后聯合中藥治療治療大肝癌，既可以減輕放療的不良反應，又可以提高放療的遠期效果。

4 小結

通過十多年的臨床實踐，射波刀聯合中醫藥治療肝癌的效果已得到放療界的廣泛認可。射波刀治療小肝癌的效果略優于傳統手術，而對無法手術的大肝癌也能明顯提高1～3年存活率，提高患者生存質量。然而，射波刀放療引起的放射性肝損傷仍不容忽視。如何最大程度地減輕以及預防射波刀治療過程的肝損傷，并在此基礎上增加放療的敏感性，仍然是肝癌放射治療中需要解決的問題。中醫藥可以根據放射性肝損傷的組織學特點及病人的臨床表現進行辨證論治，如疏肝健脾、活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒、益氣養陰、溫陽益腎等，并可將多種治法有機聯合。由于中藥具有多靶點、多效性、毒副反應少的特點，被廣泛應用于肝癌的治療，以增加肝癌的放療敏感性、減輕放療引起的肝損傷。大量臨床研究證明，中醫藥在肝癌的綜合治療中占有重要地位，是肝癌全身治療的主要方法之一。

通過應用中藥聯合射波刀放療治療肝癌的實踐，我們認識到：①根據病灶的大小，選擇不同的治療原則，小肝癌以疏肝健脾理氣為主，適當配合軟堅散結；大肝癌以清熱解毒、養陰化瘀為主。②中藥治療需貫穿放療前、中、后整個治療過程，根據放療的不同階段選擇相應的治則方藥。③中藥自身有明顯的抑瘤作用，聯合放療，可起到增效作用。④目前中藥抗腫瘤的藥理研究大多局限于單味藥，復方研究比較少，體外細胞研究較多，體內研究較少；臨床研究也多屬于小樣本研究，尚缺乏循證醫學的大數據結果。因此，進行中藥復方藥理和體內細胞實驗，進行臨床大樣本、多中心循證醫學研究，運用新技術探明中藥放療增敏的作用機制，并在此基礎上提純中藥單體或是人工合成中藥的有效成分，將是今后中醫藥聯合放療抗肝癌研究的主要方向。值得注意的是，有研究指出，射波刀聯合免疫治療非小細胞肺癌有可能起到協同增效的作用[16]，而中醫藥增加肝癌的放療敏感性是否與調節機體免疫機制有關亦值得進一步研究。